Breno Pannia Espósito.

Os recifes de coral são estruturas fundamentais para os ecossistemas aquáticos e, por conseguinte, para atividades culturais e econômicas, bem como para a proteção de regiões costeiras. Corais são invertebrados que vivem em simbiose com microalgas conhecidas por zooxantelas, e essa relação pode ser afetada por estressores ambientais (temperatura e acidificação oceânica), levando ao processo de branqueamento, debilitando e até inviabilizando a sobrevivência do animal. O branqueamento de corais pode ser causado, ou exacerbado, pelo ataque de microrganismos oportunistas como bactérias do gênero Vibrio (Vibrio coralliilyticus e Vibrio shilonii). Neste projeto, derivados biologicamente ativos baseados em complexos metálicos sintéticos tradicionais e em complexos de íons tóxicos com o xenossideróforo (sideróforo absorvido por organismos que não o produzem) desferrioxamina serão preparados e testados sobre ambas bactérias, nas formas livre e em biofilme. Seus efeitos tóxicos sobre as zooxantelas e o coral serão testados em paralelo, bem como suas ações sobre o microbioma do holobionte, em situação normal e de estresse térmico. (FAPESP 2024/01424-3)

Os recifes de coral são estruturas fundamentais para os ecossistemas aquáticos e, por conseguinte, para atividades culturais e econômicas. Corais são invertebrados que vivem em simbiose com microalgas conhecidas por zooxantelas, e essa relação pode ser afetada por estressores ambientais (temperatura e acidificação oceânica), levando ao processo de branqueamento, debilitando e até inviabilizando a sobrevivência do animal, com graves consequências tanto para a vida marinha quanto para a vida humana. A suplementação mineral, principalmente com manganês, é uma das estratégias para aumentar a resiliência desses organismos, o que leva a química bioinorgânica a um papel de destaque no empenho por rebater os efeitos das mudanças climáticas antropogênicas. Estando na metade da Década da Ciência Oceânica para o Desenvolvimento Sustentável (2021-2030), é um momento excelente para apresentar ao público em geral, através do enriquecimento de atividades de extensão universitária desenvolvidas pelo Instituto Oceanográfico da USP, não apenas como vivem e se alimentam esses animais, mas também como algumas ações semelhantes aos cuidados com animais e plantas domésticos podem contribuir com a sua saúde. Ao mesmo tempo, estas soluções podem incrementar atividades de turismo regenerativo já existentes no Porto de Galinhas (Ipojuca, PE), desenvolvidas pela startup BioFábrica de Corais, onde os bioturistas seriam motivados a aplicar as soluções de suplementação mineral desenvolvidas em laboratórios de pesquisa em corais reais, transformando-se assim em cientistas cidadãos e aumentando tanto o seu engajamento quanto o alcance da mudança de mentalidade necessária para o enfrentamento das emergências climáticas.

Relationships between chemical speciation (and thus physicochemical properties) of metal compounds and its effects on coral growth and resilience are relevant to protect the metals against hydrolysis, to enhance their absorption by corals/symbionts, and/or to decrease effective doses for any desired effect. In addition, when coupled to controlled released devices, metal delivery can be circumscribed to a specific region and be useful in recovery/management sites as promoters of coral health. Funding: CAPES/PRINT Visiting Professor Fellowship (Process 88887.837344/2023-00)

Os recifes de coral são estruturas fundamentais para os ecossistemas aquáticos e, por conseguinte, para atividades culturais e econômicas. Corais são invertebrados que vivem em simbiose com microalgas conhecidas por zooxantelas, e essa relação pode ser afetada por estressores ambientais (temperatura e acidifica-ção oceânica), levando ao processo de branqueamento, debilitando e até inviabilizando a sobrevivência do animal. A suplementação mineral, principalmente com ferro e manganês, é apresentada como uma estratégia de aumentar a resiliência desses organismos, o que leva a química bioinorgânica a um papel de destaque no empenho por rebater os efeitos das mudanças climáticas antropogênicas. Neste projeto, complexos bem definidos de ferro e manganês serão produzidos e caracterizados. Seus efeitos sobre o crescimento e atividade fotossintética serão estudados em zooxantelas, e os compostos de melhor ação terão seu uso validado sobre o crescimento do coral Millepora alcicornis, tanto em ambiente confinado como em mar aberto (neste caso, utilizando um sistema de liberação controlada baseado no reuso de resíduos da indústria pesqueira). Objetiva-se com isso propor complexos metálicos (ou uma mistura dos mesmos), capazes de aumentar a viabilidade dos corais em ambientes impactados. Um desfecho possível deste projeto é também apresentar um sistema, possivelmente patenteável, de complexos metálicos incluídos em um sistema biodegradável de liberação controlada, que possa ser usado tanto no tratamento de corais em reabilitação como na prevenção de danos em campo, principalmente durante verões mais severos.

Bioinorganic Chemistry is an interdisciplinary area of great importance for human and animal health, as well as for the progress of ecosystems, as it deals with the metabolism of metal ions under extremely controlled conditions. In this project, we wish to combine the experience of Russian collaborator Dr Vasiliy Khripoun regarding bioavailable complexes of molybdenum and tungsten, and metal-protein interaction calculations, to increase the scope of research (mostly funded by FAPESP) developed by the Laboratory of Bioinorganic Chemistry Environmental and Metallodrugs (LAQBAM) from IQUSP. Dr Khripoun's expertise can help both our environmental projects (promoting the nutrition of corals and zooxanthellae with trace elements) and pharmacological projects (new iron chelators for the treatment of cancer and metal overload intoxications), in which several students are currently working. This Visiting Professor internship will certainly be the beginning of a fruitful partnership between the groups from both countries, helping to consolidate the bioinorganic practice in both.

A sobrecarga de ferro é uma condição nociva para os pacientes, que apresentam significativo de-créscimo de qualidade de vida. Paralelamente, o ferro é um nutriente crucial também para parasitas e células tumorais. Quelantes de ferro são moléculas de alta afinidade que apresentam diversas possibilidades de uso clínico: (i) atenuadores da sobrecarga do metal; (ii) entregadores de metais tóxicos a alvos selecionados; (iii) sequestradores de metais essenciais desses mesmos alvos. A desferrioxamina (DFO), um sideróforo bacteriano, foi o primeiro quelante de ferro de uso clínico aprovado, apresentando elevada afinidade e seletividade por ferro(III). Entretanto, seu uso é limitado por apresentar diminuída penetração celular e baixa absorção gastrintestinal. Nosso laboratório produziu dois derivados de DFO com alta permeabilidade celular, os conjugados DFO-cafeína (DFCAF) e DFO-trifenilfosfônio (TPP-DFO), destinados a, respectivamente, penetrar a barreira hematoencefálica e concentrar-se em mitocôndrias. Neste projeto, pretendemos dar continuidade aos estudos com esses dois conjugados, estudando seus perfis de permeabilidade por modelos artificiais de membranas fisiológicas (sistemas PAMPA), buscando-lhes novas aplicações farmacológicas contra doenças negligenciadas e outras (anti-leishmânia, anti-chagas, anti-tuberculose, anti-lepra e anti-malária) baseadas nas suas capacidades de perturbar o metabolismo do ferro, e conduzindo testes in vivo dos mesmos em modelos de sobrecarga de ferro. Para isso, estabeleceram-se colaborações nacionais ou internacionais com especialistas em cada uma das áreas.

A sobrecarga de ferro é uma condição nociva para os pacientes, que apresentam significativo decréscimo de qualidade de vida. Paralelamente, o ferro é um nutriente crucial também para o cérebro. Quelantes de ferro são moléculas de alta afinidade que servem como atenuadores da sobrecarga do metal. A desferrioxamina (DFO), um sideróforo bacteriano, foi o primeiro que-lante de ferro de uso clínico aprovado, apresentando elevada afinidade e seletividade por fer-ro(III). Entretanto, seu uso é limitado por apresentar diminuída penetração celular e baixa ab-sorção gastrintestinal. Nosso laboratório produziu dois derivados de DFO com alta permeabi-lidade celular, os conjugados DFO-cafeína (DFCAF) e DFO-trifenilfosfônio (TPP-DFO), des-tinados a, respectivamente, penetrar a barreira hematoencefálica e concentrar-se em mitocôn-drias. Neste projeto, pretendemos dar continuidade aos estudos com esses dois conjugados, estudando sua ação sobre parâmetros biológicos e bioquímicos (em situação de sobrecarga de ferro) associados à doença de Alzheimer: neurotoxicidade (em C. elegans) ou aglomeração de peptídeo beta-amilóide. FINANCIAMENTO: BOLSA DE PROFESSOR VISITANTE CAPES (PRINT - PROGRAMA INSTITUCIONAL DE INTERNACIONALIZAÇÃO - PROCESSO 88887.371500/2019-00)

A sobrecarga de ferro é uma condição nociva para os pacientes, que apresentam significativo decréscimo de qualidade de vida. Paralelamente, o ferro é um nutriente crucial também para parasitas e células tumorais. Quelantes de ferro são moléculas de alta afinidade que apresentam diversas possibilidades de uso clínico: (i) atenuadores da sobrecarga do metal; (ii) entregadores de metais tóxicos a alvos selecionados; (iii) sequestradores de metais essenciais desses mesmos alvos. Modernamente, tem-se dado destaque às estratégias de alvos farmacológicos múltiplos (uma molécula capaz de interferir com mais de um processo biológico). Neste projeto, objetiva-se (a) derivatizar quelantes de ferro de uso clínico para obter moléculas bifuncionais (anti-leishmânicas e anti-neurodegenerativas), e (b) prospectar moléculas naturais, especial-mente de origem marinha, para as atividades i ? iii acima. Com isso, espera-se contribuir para ampliar o leque da terapia da sobrecarga de ferro, infecções, tumores e neurodegenerações.

A sobrecarga de ferro pode induzir uma grande variedade de danos a tecidos, principalmente pelo estabelecimento de reservatórios de ferro lábil plasmático (LPI), que incluem as formas redox-ativas desse metal no organismo. Ligantes ideais para a terapia de quelação de ferro devem ser capazes de penetrar nos tecidos onde o metal está acumulado, coordená-lo em formas estáveis e redox-inativas, removê-lo das células e transferi-lo na corrente circulatória para a transferrina ou outros sideróforos. Neste projeto, objetiva-se a prospecção de novos quelantes de ferro de origem marinha como forma de contribuir com as investigações de novos quelantes para a terapia de sobrecarga de ferro, e buscar novos quelantes para ferro em organismos (especialmente marinhos) brasileiros. Bolsa de Pesquisa no Exterior (FAPESP).

Pacientes submetidos a transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH) podem apresentar sobrecarga de ferro devido à subutilização (supressão da eritropoiese) e por liberação a partir de células hepáticas e da medula óssea (toxicidade). Há a preocupação de que formas livres e reativas de ferro possam estar envolvidas na ocorrência de toxicidade e complicações geralmente observados na fase precoce do TCTH. O ferro lábil plasmático (labile plasma iron, LPI) representa a fração tóxica do ferro que inclui as formas redox-ativas que deveriam ser passíveis de quelação. Recentemente, a hepcidina foi descrita como uma das principais proteínas reguladoras do metabolismo do ferro. Com o objetivo de melhorar o conhecimento acerca dos preditores e dos mecanismo envolvidos na sobrecarga e redistribuição do ferro no TCTH, serão realizadas determinações de LPI e hepcidina em 30 pacientes consecutivos submetidos a TCTH. Amostras em jejum serão colhidas antes (basal) e após o condicionamento pelo menos 3 vezes por semana até a enxertia. A determinação do LPI será por método fluorimétrico que monitora a formação de espécies oxidantes induzidas pelo ácido ascórbico mas inibida por quelante de ferro, e a hepcidina será determinada por ELISA. As médias das determinações serão comparadas e correlacionadas em função dos tempos de coleta e preditores clínicos.

Projeto Temático FAPESP 2011/50318-1
Estudos sistemáticos sobre espécies reativas no meio biológico, implicadas em processos vitais ou patológicos serão realizados. Estas espécies serão planejadas, preparadas e isoladas como compostos livres ou inseridas em matrizes inorgânicas apropriadas, formando materiais funcionais, e terão sua reatividade investigada. Dentre estas espécies há diferentes substâncias, incluindo compostos orgânicos com propriedades antioxidantes ou oxidantes, polímeros, agentes quelantes e os respectivos complexos metálicos. Visa-se principalmente processos em que as espécies estudadas possam atuar como agentes farmacológicos ou medicinais. O projeto prevê ainda providenciar metodologia adequada para a detecção e monitoramento destas espécies, bem como para seu transporte, reconhecimento e estudos de sua toxicidade frente a alvos biológicos selecionados. A racionalização dos dados experimentais pretendidos será providenciada por cálculos teóricos, visando a previsão de espécies mais eficientes.

O manganês é um elemento essencial, embora em algumas situações seu excesso possa induzir dano neurológico mediante processos de estresse oxidativo. Apesar disso, testes de neurotoxicidade e de avaliação de riscos bioquímicos por estresse oxidativo iniciados por manganês são normalmente realizados utilizando-se sais simples de Mn(II), como MnCl2 ou MnSO4, o que não permite avaliar o efeito de espécies bem definidas do metal, ou especificamente o efeito da espécie redox-ativa Mn(III). Neste projeto, propõe-se avaliar o efeito de espécies de manganês de interesse farmacológico sobre marcadores bioquímicos e de toxicidade aquática. O efeito de antioxidantes e quelantes sobre a recuperação da viabilidade de células estressadas por espécies de manganês também será investigado.

Complexos de antimônio pentavalente (SbV) com açúcares são tradicional-mente utilizados para o tratamento de leishmaniose visceral ou dérmica. Entretanto, es-ses compostos altamente hidrofílicos são injetáveis, apresentam alta toxicidade e tempo de absorção relativamente longo, possivelmente pela dificuldade que experimentam pa-ra cruzar membranas biológicas. Essas desvantagens podem ser contornadas através do uso de complexos de cobre, inerentemente menos tóxicos que os de antimônio, com li-gantes que aumentem a lipofilicidade do complexo e permitam sua absorção gastrintes-tinal. O uso de moléculas fluoradas em medicina tem crescido nas últimas duas déca-das, principalmente pelo aumento de lipofilicidade e facilidade de interação com subs-tratos conferidos aos fármacos por essa substituição. Neste trabalho, propomos a síntese e caracterização de novos complexos de Cu(II) com quelantes fluorados, com vistas à obtenção de complexos menos tóxicos, solúveis em meio aquoso mas com apreciável distribuição por bicamadas lipídicas, contribuindo dessa forma para a obtenção de no-vos quimioterápicos ativos via oral. Dado que o mecanismo anti-leishmânico dos fár-macos antimoniais parece envolver a redução Sb(V)  Sb(III), o uso de complexos de Cu2+, capazes também de redução a formas mais tóxicas (Cu+), preserva esse requisito. A eficiência dos novos complexos será testada frente a promastigotos e amastigotos de Leishmania, além da sua capacidade de inibir a enzima tripanotiona redutase, específica do parasita.

A facilidade de obtenção e o baixo custo de resíduos lignocelulósicos os tor-nam interessantes matérias-primas para a produção de sistemas sorventes de metais pe-sados. Do ponto de vista ambiental, essa estratégia tem dois benefícios: reutilizar (e a-gregar valor a) um rejeito, e aplicar esse produto na remediação de corpos d?água con-taminados com metais pesados. Neste projeto, pretende-se funcionalizar fibras integrais da casca do coco verde (Cocos nucifera) com os agentes cloreto de tiofosforila, Cl3P=S, e dimetilclorotiofosfato, (CH3O)2ClP=S. As interações das fibras funcionalizadas com os cátions Cr3+, Cd2+, Hg2+ e Pb2+ serão acompanhadas por métodos espectroscópicos e termoanalíticos. Esta seria a primeira proposta que visa esse tipo de funcionalização do material lignocelulósico da casca de coco verde, com vistas à obtenção de um produto patenteável.

A nanotecnologia tem contribuído para grandes avanços em muitas áreas das ciências biomédicas. Atualmente, o câncer é tipicamente diagnosti-cado muitos anos após o seu surgimento, normalmente após a descoberta de uma massa palpável ou em imagens de baixa resolução de massas menores, mas ainda significati-vas. No futuro, espera-se que os agentes de contraste possam reconhecer marcadores moleculares de doenças, fornecendo informações em nível molecular, que permitirá a caracterização da susceptibilidade a doenças antes que qualquer mudança patológica ocorra em nível anatômico. Existe uma grande necessidade de desenvolvimento de tec-nologias para permitir a imagem destes alvos moleculares in vivo. O uso de agentes de contraste luminescentes são muito úteis no registro de eventos bioquímicos. Porém, quando fluoróforos que absorvem no visível são empregados, a interferência da lumi-nescência intrínseca das biomoléculas e hidrocarbonetos policíclicos resulta em baixo contraste. Por outro lado, a luminescência na região do infravermelho-próximo oferece várias vantagens se comparada com a luminescência no UV/Vis, aumentando o contras-te e a sensibilidade para imagem in vivo. Pela relativa transparência do sangue e tecidos nesta faixa de comprimentos de onda, a luz penetra mais profundamente nos tecidos bi-ológicos, o que é especialmente importante quando moléculas que absorvem no IV-próximo são empregadas como agentes fototerápicos. Existe uma série de problemas inerentes à utilização prática de fluoróforos ou drogas fotossensibilizadoras, sendo os principais a alta toxicidade, baixa solubilidade, rápida eliminação no corpo e baixo ren-dimento quântico. Para transpor estes problemas propomos o encapsulamento dos lumi-nóforos em nanoesferas de sílica. O papel da matriz inorgânica será proteger o corante do meio biológico contra a biodegradação e, ao mesmo tempo, o sistema biológico da toxicidade do luminóforo. Outras vantagens são esperadas, como o aumento da fotoes-tabilida

Plantas da família Poacea (gramíneas) adquirem ferro do solo pela exudação de quelantes ditos fitossideróforos (FS?s). Essa estratégia pode ser usada para mobilizar outros micronutrientes como, por exemplo, íons Mn, Cu, Zn. Já foi sugerida uma rela-ção entre surtos de encefalopatias espongiformes transmissíveis (sendo sua forma bovi-na popularmente conhecida por ?doença da vaca louca?) e o desbalanço de alguns mi-cronutrientes das pastagens (concentrações de Mn elevadas em conjunto com deficiên-cias de minerais de sistemas antioxidantes). O excesso de Mn pode-se dever tanto às ca-racterísticas naturais do solo, quanto à emissão antropogênica, neste caso primordial-mente pelo uso inadequado de alguns fungicidas. Este projeto tem por objetivo a avalia-ção da interação do FS ácido avênico e complexos definidos do cátion Mn(II ou III) por meio de técnicas espectroscópicas (absorção UV-visível, fluorescência), de ressonância magnética (nuclear e eletrônica), vibracionais, voltamétricas e de partição. Em seguida, pretende-se avaliar a ligação das espécies resultantes com a proteína de estocagem de metais ferritina (apo- e holo-). Tal estudo consiste no primeiro passo de um dos projetos deste laboratório, o contribuir com a elucidação bioinorgânica da ecotoxicologia do Mn.