André Fujita.

Networks are a powerful means of modeling data. The critical characteristic of real-life networks is that they are the results of stochastic processes. Thus, we aim at developing efficient tools for the analysis of massive random networks and apply them to biological datasets.

A coordenação do comportamento é o que permite termos interação social (IS). As bases fisiológicas dessa coordenação ainda são desconhecidas. Uma hipótese é a de que a comodulação dos estados fisiológicos seja crucial. Para testarmos isso, monitoraremos o balanço dos níveis simpático/parassimpático através da variabilidade da frequência cardíaca (VFC). Postulamos que durante a IS, indivíduos sincronizam a modulação da VFC, indicando que a IS está associada a comodulação dos estados fisiológicos.

From the earliest single-neuron recording experiments through the multivariate functional magnetic resonance imaging (fMRI), one of the predominant themes in neuroscience has been the development of brain reading approaches and human-machine interfaces (HMI). Although decades of research, in both fields, advances are unsatisfactory, far from being useful in real- life tasks. Researchers of HMI usually focus solely on brain signals obtained by electroencephalography (EEG), fMRI, or by invasive methods such as electrocorticography (ECoG). HMI, based on these signals, shows poor performance because motor behavior does not depend only on brain activity but also on the interactions of the brain with the body, including its internal organs (feedback loop). In other words, if we do not take into account the rest of the body, the relationship between behavior and neural activity is not one-to-one. Hence, a natural way to advance the development of improved HMI technology would be the inclusion of information about how the body interacts with the brain. One way to achieve this is to measure the change in interoception, i.e., the perception of the internal physiological conditions of the body. The advantage of interoception is that it can be measured by monitoring heart activity. Heart rate variability (HRV) is a global parameter that better represents the behavioral state of the body and the brain. Thus, we aim to classify body/mental states and construct a new HMI based solely on the HRV. Results obtained here may change how we do healthcare. There are attempts to monitor HRV for health-related issues. We will scaffold on them to introduce our mental state classification approach. The success of this proposal is directly associated with the development of non-invasive/low-cost HMI for people with disabilities.

Trypanosoma is a genus, which contains two pathogenic species to human beings: Trypanosoma brucei and Trypanosoma cruzi. These two species are relevant in terms of economy, welfare, and health. The metabolism of the different stages of both pathogenic trypanosomatids has been a matter of study not only because of their relevance for the economy and human health but also because of their intrinsic biological interest. Several works reported how the central metabolic pathways work in these parasites. Also, based on omics analysis, a more general picture has been built in the last decade. However, attempts to approach the complexity of the metabolism of T. cruzi and T. brucei are still scarce. Thus, we propose combining graph theory-based algorithms and statistics to answer two relevant questions of parasitism. (i) Are metabolic networks more complex and interconnected in the insect stages than the mammalian stages? (ii) For each kind of host (insects or mammals), are the metabolic networks of these parasites significantly different in terms of complexity and connectivity among their subnetworks? The answers to these questions will bring invaluable biological information in terms of metabolic adaptations of these parasites to the environments they colonize in their hosts. Also, it will contribute to identifying frequent metabolic bottlenecks essential to propose new metabolic drugs targets for treating the infections they cause.

The CAPOEIRA project will cover theoretical computer science (essentially graph theory), mathematics (combinatorics, statistics, and probability), and the development of algorithms to address various biological questions, in particular, the intra and cross-species interactions, which have implications in all aspects of life sciences, including health, ecology, and environment.
Two main general topics will be addressed, namely evolution/co-evolution, and biological network (graph/hypergraph) analysis and comparison. Both have already been explored by the partners (see Section 11.1 on the Joint publications of the partners). Some of the specific questions to be treated within each problem will thus represent a continuation of previous works. Each problem however also contains entirely new questions. Furthermore, the interaction with biologists within the project at both the modelling and validation steps is entirely new in the context of the past collaboration between the two partners.
The first topic concerns better understanding and characterising the moment of speciation leading to new species on one hand, and on the other, how one set of species may influence the evolution of another. The second topic concerns metabolism on one hand, and (post-)transcriptional regulation on the other, with the post-transcriptional level involving also inference ?from scratch? of the main actors, namely the non-coding RNAs and their targets, and the regulatory network they form. In the first two cases (of metabolism and transcriptional regulation), we will assume that the networks are already inferred albeit with possibly numerous missing and incorrect data. Finally, in the case of regulation, we will also consider the problem of inferring variants, notably related to alternative splicing, from a set of RNA-seq data using a de Bruijn graph approach.
Overseeing these two main topics are the issues of knowledge representation and model revision that will also be addressed. These are crucial in the life sciences, and notably in the context of post-transcriptional regulation by non-coding RNAs, for which the different actors, features, and overall mechanisms are constantly being questioned [1] and revised.

A Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC) é uma medida fisiológica associada ao sistema nervoso autônomo e também às reações a estímulos de estresse do ambiente. Neste trabalho investigaremos a viabilidade de usar a VFC como um marcador biológico para identificação de atividades como também para a construção de uma interface homem-máquina que pode, em algumas situações, ser utilizada no lugar de métodos baseados em eletroencefalograma (EEG), cujos equipamentos são mais caros e de difícil manuseio. Primeiro desenvolveremos um ambiente computacional para coleta da VFC e um pipeline de pré-processamento do sinal. Em seguida, desenvolveremos um classificador de atividades baseado na VFC e um sistema computacional inteligente, onde a intenção do indivíduo será detectada pela variação na VFC e traduzida em ação efetiva num ambiente virtual.

The importance of statistics in natural sciences is unquestionable. Statistics is essential to analyze data appropriately and to reach reliable conclusions. However, little is known about formal statistical methods on graphs and their theoretical properties even with an increasing number of reports on the analysis of real world networks (e.g. functional brain networks, protein-protein interaction networks, and social interaction networks). Networks are usually analyzed using computational algorithms based on graph theory, such as calculation of centrality measures (relative importance of vertices and edges) or identification of structural patterns (motifs). The main drawback of this approach is the fact that real world networks present intrinsic fluctuations (random noise) that are not taken into account by these "classical" algorithms. Therefore, methods with statistical perspective may aid and complement these analyses. The main goals of this proposal is the development of both theory and computational statistics methods and apply them to real world data, such as networks from molecular biology, neuroimaging, and cardiac data. The development of this project will be essential to obtain novel insights, solidify the cooperation among PIs, and improve the research quality of all involved groups. In the long term, we will consolidate the field of Network Statistics, form groups of highly qualified researchers, and ultimately build a Center for Network Statistics in Brazil. This center will develop novel theoretical frameworks, methodological tools and also apply the latter to solve health sciences problems.

There are at least three main reasons to the lack of reduction of the number of people with alcohol abuse, major depression, and attention deficit hyperactivity disorders (ADHD), namely: (i) the late diagnosis at a time when psychopathology is already well advanced, (ii) a classification based on patient self-report and behavioral observation, which do not reflect the underlying biological mechanisms of these disorders, and (iii) comorbidity (comorbidity between depression and ADHD in adolescents and adults is over 50%; comorbidities between alcohol abuse and ADHD in adolescents and adults are 12.9% and 61-64%, respectively). Thus, to reduce the frequencies of these disorders, we propose to identify biomarkers for early diagnosis, and also to obtain an objective stratification by taking into account the comorbidity. To this end, we will analyze the IMAGEN longitudinal data set (coordinated by Prof. Schumann) composed of over 2,000 individuals. First we will use CEM-Co to cluster the individuals by minimizing the comorbidity effect. Then, to identify discriminative markers and predictors of future psychopathology, we will apply, for each cluster identified by CEM-Co, methods designed specifically for brain networks analyses, namely network discriminant analysis and graph clustering expectation maximization algorithm. Finally, we will assess if brain network structures characterize subtypes within and if they correspond to comorbidity across these disorders. We hope our findings aid in the better comprehension, and early/objective diagnosis of alcohol abuse, depression, and ADHD.

PROGRAMA BOLSAS PARA PESQUISA - CAPES/HUMBOLDT

Recentemente tem sido demonstrado que as estruturas da rede funcional do cérebro e das redes regulatórias de genes são mais adequadas para caracterizar os estados do organismo biológico do que a análise individual de suas partes. Além disso, é sabido que tais redes não são exatamente iguais mesmo entre indivíduos do mesmo grupo devido a variabilidade intrínseca. Assim, métodos tradicionais de Ciência da Computação que comumente buscam por padrões bem estabelecidos ou isomorfismo se tornam infrutíferos na análise dessas redes. Para contornar esse problema, se torna crucial o desenvolvimento de métodos estatísticos para grafos. A fim de construir uma ponte entre teoria dos grafos e estatística, nós investigamos as propriedades espectrais dos grafos aleatórios. É sabido que diversas propriedades estruturais de um grafo aleatório, como número de caminhos, diâmetro e cliques podem ser descritos pelo seu espectro. Em Takahashi et al (2012), nós analisamos o espectro dos grafos e introduzimos métodos estatísticos em grafos para (i) seleção de modelos, (ii) estimador de parâmetros e (iii) um teste de hipótese para discriminar duas amostras de grafos. Aqui, propomos desenvolver métodos para generalizar o teste de hipótese de Takahashi et al. para mais de dois conjuntos, identificar correlação e fluxo de informação entre grafos e aplicá-los tanto em dados genéticos como de neuroimagem.

O entendimento dos mecanismos geradores das diversas doenças que acometem a humanidade é um dos grandes objetivos das ciências biológicas. Apesar de todos os esforços, o enorme número de fatores heterogêneos que influenciam na gênese de uma doença torna essa tarefa muito árdua. Um dos desafios para o entendimento das doenças está no desenvolvimento de metodologias computacionais para a análise estatística e manipulação de dados gerados em larga escala. Isso se deve principalmente a grande quantidade, heterogeneidade, multidimensionalidade e presença de ruído intrínseco nos dados biológicos. Neste contexto, este projeto de pesquisa tem como objetivo principal o desenvolvimento de técnicas estatístico-computacionais para
inferência dos fenômenos que emergem das interações entre os diferentes componentes
biológicos envolvidos numa doença. Em outras palavras, desenvolveremos métodos
estatísticos formais para grafos (teste de hipóteses, seleção de modelos, estimador de
parâmetros) a fim de comparar redes neurais obtidas da modelagem de dados de
ressonância magnética funcional, e estrutural e integrar dados de genômica,
transcriptoma e fenótipo em câncer. Isso permitirá modelar, integrar e analisar
dados biológicos obtidos em diversas colaborações entre nosso grupo e laboratórios
de biologia/medicina (Lab. de Regulação de RNAs e micro RNAs em Doenças (Profa.
Massirer) e Lab. de Biologia Molecular (Prof. Bengtson), ambos da UNICAMP; dados
de ressonância magnética dos grupos do Prof. Sato da UFABC e Dr. Takahashi da
Universidade de Princeton) além também de implantar uma linha de pesquisa
inédita (análise estatística formal em grafos) tanto no mundo como também no
Dept. de Ciência da Computação do IME-USP. Com isso, esperamos auxiliar
biomédicos a elucidar os mecanismos biológicos envolvidos em diversas doenças
estudadas neste projeto (câncer, doenças cardiovasculares, diabetes e distúrbios do
cérebro).

Neste projeto estamos propondo a criação de uma rede de colaborações científicas entre a USP(Capital) e UFPE que promova a interação multidisciplinar entre físicos, químicos, biólogos, farmacêuticos e cientista da computação dentro do um projeto científico que visa o desenvolvimento e aplicação de ferramentas computacionais voltadas para problemas biológicos e induzirá a formação de recursos humanos. As ferramentas computacionais que serão desenvolvidas são bastante diversificadas, cobrindo uma ampla variedade de problemas na área biológica, e atualmente fazem parte dos temas de pesquisa dos docentes envolvidos neste projeto.

Fortalecer e ampliar o intercâmbio acadêmico entre os programas inter-unidades de Pós-Graduação em Bioinformática da UFMG (CAPES 6) e da USP (5), o de Biotecnologia da UFPA (CAPES 5) e o de Bioinformática da UFPR (CAPES 3) com a criação de uma rede voltada a aumentar a formação de recursos humanos em Biologia Computacional, em resposta à presente chamada.

A área de Ciência da Computação experimenta hoje um crescimento vertiginoso. Novidades tecnológicas surgem e tornam-se obsoletas em um ou dois anos de existência. Novas abordagens surgem com enorme rapidez. Tal desenvolvimento se dá por necessidades criadas em outras áreas do conhecimento de novas técnicas para resolver problemas cada vez mais complexos. Hoje em dia é impossível imaginar um pesquisador de qualquer área do conhecimento que possa desenvolver suas atividades sem o apoio de métodos, técnicas ou tecnologia desenvolvida por pesquisadores de Ciência da Computação.
É evidente que os mais bem sucedidos avanços tecnológicos em Ciência da Computação estão fundamentados em resultados teóricos. Áreas como mineração de dados e reconhecimento de padrões, para citar apenas duas, têm seus métodos fortemente baseados em técnicas desenvolvidas em Teoria da Computação. Nosso obje- tivo neste projeto é o estudo de estruturas combinatórias e diversas formas de abordar problemas relacionados com tais estruturas: métodos algébricos, geométricos, probabilísticos, combinatórios, etc. Uma melhor compreensão destes objetos pode resultar em novas estratégias e algoritmos mais eficientes para resolver problemas a eles relacionados. A equipe proponente tem pesquisadores com grande experiência que cobrem uma ampla gama de subáreas de Teoria da Computação, permitindo uma maior sinergia para a solução dos problemas abordados.
As principais contribuições esperadas neste projeto são a publicação de artigos científicos em conferências e periódicos bem estabelecidos, com alta circulação e de seletiva política editorial. Desejamos também intensificar o intercâmbio internacional do grupo e a formação de alunos nos vários níveis (de iniciação científica a pós-doutorandos). Pretendemos ainda, durante a execução do projeto, realizar uma Escola Avançada de Ciências na área de Teoria da Computação.

Interações sociais são centrais nas vidas de humanos e de outros primatas. Muitas das interações ocorrem em, e são influenciados por, um contexto muito maior: a rede social. A estrutura da rede social é baseada nas interações passadas entre os indivíduos do grupo social e também das interações em tempo real que estão constantemente modificando a estrutura da rede. Assim, para entender como os indivíduos se comportam e interagem, é necessário investigar seus comportamentos in situ, ou seja, como uma
função da rede social. Contudo, a influência da rede social nas interações é impossível de ser medida pois o rastreamento simultâneo e análise do comportamento de mais de dois indivíduos é muito difícil. Além disso, mesmo uma vez obtido os dados das interações de diversos indivíduos, devido a seu imenso volume, multidimensionalidade e heterogeneidade, a análise se torna extraordinariamente complexa. Devido a esses fatores, o objetivo do presente projeto de pesquisa que será realizado em conjunto com o grupo do Prof. Asif Ghazanfar da Universidade de Princeton consiste em desenvolver
metodologias para a coleta e monitoramento do comportamento de dez ou mais indivíduos simultaneamente ao longo do tempo e também de métodos computacionais para sua análise, a fim de entender melhor as interações sociais entre indivíduos dentro do seu contexto de um grupo maior. Para este projeto, usaremos macacos saguis como nosso modelo de estudo, o que nos permitirá realizar experimentos de intervenção no sistema para responder perguntas específicas. Com o desenvolvimento deste projeto, construiremos o maior e mais completo conjunto de dados longitudinal de saguis interagindo entre eles até o momento além também de um pipeline computacional para
analisar os dados massivos de áudio e vídeo gerados pelo registro contínuo dos saguis, o que permitirão que outros grupos de pesquisa iniciem estudos de interações high-throughput entre primatas não-humanos.

Wiener (1956) e Granger (1969) introduziram um conceito intuitivo de causalidade (causalidade de Granger) entre duas variáveis que é baseada na ideia de que um efeito nunca ocorre antes de sua causa. Apesar da causalidade de Granger não ser uma "causalidade efetiva" no sentido Aristotélico, este conceito é muito útil para identificar direcionalidade e fluxo de informação em dados observados (biológicos, econômicos, financeiros, etc). Geweke (1984) generalizou esse conceito de causalidade para o caso multivariado, ou seja, quando m séries temporais Granger-causam uma série temporal, enquanto Fujita et al. (2010) generalizaram para o caso entre grupos de variáveis, isto é, quando m séries temporais Granger-causam n outras séries temporais. Apesar da técnica para a identificação da causalidade de Granger entre grupos ser útil para explicar certos eventos naturais, ainda existem algumas limitações a serem superadas. Por exemplo, para sua identificação em dados reais, é necessário definir de forma objetiva quais variáveis pertencem a quais grupos quando nenhuma informação a priori sobre a estrutura dos grupos é fornecida. Além disso, pouco (ou nada) se é conhecido sobre a causalidade de Granger entre grupos de séries temporais no domínio da frequência. Assim, neste projeto, propõe-se desenvolver um critério para seleção de modelos, isto é, uma maneira de definir de forma objetiva quais variáveis pertencem a quais grupos; e também um conceito e metodologia para a identificação de causalidade de Granger entre grupos de séries temporais no domínio da frequência. Propõe-se, ainda, aplicar as técnicas desenvolvidas aqui em dados de expressão gênica relacionados com o câncer e também em dados de ressonância magnética funcional, afim de obter uma melhor compreensão da intrincada rede de interações gênicas no câncer e também da conectividade do cérebro sob diferentes estímulos.

The main goal pursued by this project is to develop innovative computational methods using supercomputer to construct large scale gene regulatory networks and to design algorithms to mine properties related to diseases in network´s structure.

Construção de uma plataforma computacional para análise de dados biológicos em larga escala.