Edmar Zanoteli.

A pandemia causada pela COVID-19 acarretou enorme desafio aos serviços de saúde para o tratamento e manejo da fase aguda da doença. Após meses de pandemia ficou claro que havia outro imenso desafio, o acompanhamento e manejo das frequentes sequelas e sintomas persistentes do COVID-19, cuja total magnitude ainda está longe de ser entendida. As manifestações pós-COVID-19 são divididas naquelas que aparecem em até 12 semanas depois da doença (síndrome pós-COVID-19 aguda -SPCA ou sequelas pós-agudas da infecção pelo SARS-CoV-2) ou após este período (síndrome pós-COVID-19 crônica ou "long term COVID"). Não se sabe ainda se são as mesmas doenças ou doenças distintas com diferentes fenótipos de risco. São multifuncionais afetando pulmões, rins, órgãos endócrinos, sistema nervoso central, músculos, intestinos, entre outros órgãos e sistemas. Durante a fase mais crítica da pandemia, o Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP) foi polo assistencial dedicado à internação de pacientes com quadros moderados a graves de COVID-19 em São Paulo, internando mais de 8000 pacientes. O presente estudo analisará coorte de 749 pacientes que sobreviveram à internação por COVID 19 no HCFMUSP ano de 2020. A maioria dos pacientes apresentou COVID-19 grave com internação em unidade de terapia intensiva. Estes 749 pacientes serão avaliados anualmente por equipe multidisciplinar durante quatro anos (a primeira onda de avaliação realizada 6-11 meses após alta já foi completada). A avaliação é composta por exame físico e neurológico, avaliação de saúde mental e de desabilidade, de qualidade de vida e estado físico funcional, testes de função pulmonar, renal, cardiológica, endocrinológica, reprodutiva, hematológica, exames de imagem torácica, testes neurológicos e olfatórios. Além das características médicas individuais, esta população terá seu entorno ambiental (áreas verdes, poluição, características habitacionais) e socioeconômico mapeado. Os objetivos deste projeto são avaliar as repercussões físicas, psicológicas e cognitivas de médio/longo prazo em pacientes com COVID-19 moderado e grave através de abordagem ambulatorial multidisciplinar, identificar as incidências e fatores de risco de acometimentos tardios e elaborar protocolos de intervenções terapêuticas para tratar estas manifestações tardias, analisando o potencial de reversibilidade/atenuação das consequências detectadas nos pacientes. (AU)

ALXN1720-MG-301 é um estudo de Fase 3, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, paralelo, multicêntrico para avaliar a segurança e eficácia de ALXN1720 em participantes de pesquisa adultos (18 anos de idade) diagnosticados com gMG. Os participantes de pesquisa serão incluídos no estudo se a gravidade da sua doença na Visita de Triagem corresponder à Classe II à IV da Classificação Clínica da Myasthenia GravisFoundation of America (MGFA) e a pontuação total da Miastenia Gravis - Atividades da Vida Diária (MG-ADL) na Visita de Triagem e no Dia 1 (antesda Randomização no Dia 1) for 5. O estudo compreende 3 períodos: Triagem (4 semanas), Tratamento Randomizado Controlado (RCT; 26 semanas) e Extensão Aberta (OLE; 96 semanas). No Período RCT, os participantes de pesquisa serão estratificados por região geográfica e peso corporal (<80 kg e 80 kg) no período basal e randomizados em uma proporção 1:1 para receber ALXN1720 ou placebo, ambos administrados por meio de injeções subcutâneas (SC) semanais usando um seringa pré-preenchida com dispositivo de segurança (PFS-SD). Os participantes de pesquisa receberão uma dose de ataque baseada no peso de ALXN1720 ou placebo no Dia 1, seguida de tratamento de manutenção baseado no peso com ALXN1720 ou placebo na Semana 1 (Dia 8) e, posteriormente, uma vez por semana (Q1W) por um total de 26 semanas. As doses no Período RCT serão baseadas no peso corporal do participante de pesquisa na Randomização. Durante o Período OLE, todos os participantes de pesquisa receberão ALXN1720. As doses durante esse período serão baseadas no peso corporal do participante de pesquisa na Semana 26 (Dia 183) e ajustadas aproximadamente a cada 6 meses (Semanas 52, 82 e 106), se necessário. As avaliações finais do estudo serão realizadas em uma Visita de Final do Estudo (EoS) 3 semanas após a última dose programada (Semana 119) da intervenção do estudo. A duração global do estudo para cada participante de pesquisa será de aproximadamente 126 semanas (da Visita de Triagem até a Visita EoS).Esse é um estudo de tratamento de grupos paralelos, com 2 grupos de intervenção, que é cego para participantes de pesquisa, profissionais da saúde, Investigadores, Avaliadores Clínicos e patrocinador durante o Período RCT.Aproximadamente 200 participantes de pesquisa serão randomizados 1:1 para um dos dois grupos de tratamento.

Estudo global, multicêntrico, retrospectivo, de coorte, de participantes com SMA tipo 1 geneticamente confirmada tratados nos mesmos centros ou recebendo SOC similar aos dos participantes no estudo clínico BP39056 (análise de prontuário). O objetivo geral deste estudo é descrever o histórico natural da atrofia espinhal muscular (Spinal Muscle Atrophy, SMA) tipo 1 em uma população semelhante aos participantes incluídos no estudo BP39056 e tratados nos mesmos centros ou recebendo padrão de tratamento (Standard of Care, SOC) similar aos dos centros do estudo BP39056.

A Atrofia Muscular Espinhal (AME) ligada ao 5q, relacionada a mutações no gene SMN1, é uma das doenças neuromusculares de causa genética mais prevalentes em nosso meio, e ainda uma importante causa de letalidade em suas formas mais graves. No Brasil, são escassos os estudos sobre a história natural da doença, avaliando sua progressão do ponto de vista motor e funcional, através de escalas amplamente validadas na literatura, e do surgimento de complicações associadas, principalmente respiratórias e ortopédicas. Do ponto de vista genético, já é sabido que o número de cópias do gene SMN2 influencia o fenótipo numa relação inversa com a gravidade da doença, entretanto não conhecemos os dados dessa correlação em nossa população. Por fim, existem na literatura alguns estudos que utilizam técnicas de eletrofisiologia para avaliar a unidade motora e sua perda progressiva ao longo de doenças que afetam o neurônio motor, mas nenhum até o momento utilizou o MUNIX (Motor Unit Index) em pacientes com AME. Esse parâmetro é interessante pois é de fácil reprodutibilidade e avalia a perda de neurônios motores em grupamentos musculares mesmo antes que os mesmos se apresentem fracos. Há ainda a possibilidade de os pacientes terem acesso a terapias modificadoras do curso da doença recentemente desenvolvidas, já disponíveis em nosso meio, e, eventualmente, caso algum paciente tenha acesso, será avaliada possível modificação na história natural da doença em relação aos demais pacientes cuja doença segue o curso natural. É, portanto, um estudo que visa uma avaliação global da história natural da AME, visando principalmente as escalas funcionais, correlação com o ponto de vista genético (número de cópias do gene SMN2), e o uso até então inédito do MUNIX nessa população.

As miopatias incluem um grupo amplo de doenças geneticamente determinadas ou adquiridas durante a vida causadas por anormalidades na fibra muscular. Os principais subtipos de causa genética incluem as miopatias congênitas, as distrofias musculares, as miopatias metabólicas e as canalopatias. As miopatias congênitas estruturais se manifestam já nos primeiros meses de vida com fraqueza, atraso motor e hipotonia e tendem a evoluir de forma estável ou lentamente progressiva. Dependendo dos achados histológicos, são classificadas em diferentes subtipos: nemalínica, central-core, minicore, centronuclear, desproporção congênita de fibras, entre outras mais raras. Mais de 30 genes já foram identificados nesta forma de miopatia, o que torna o diagnóstico molecular difícil e demorado, limitando o conhecimento adequado da história natural da doença. O objetivo inclui avaliação clínica e funcional motora, bem como análise molecular, em pacientes com miopatias congênitas estruturais, em um grande centro médico de referência nacional, buscando um diagnóstico precoce e específico. Espera-se correlacionar os aspectos clínicos com as variantes encontradas, determinar a frequência dos principais subtipos, e caracterizar a sua história natural. Metodologia inclui avaliação clínica e funcional motora (escalas MFM-Motor Function Measurement e MRC-Medical Research Council) e análise molecular através de sequenciamento de nova geração (SNG) usando painel de genes relacionados com miopatias congênitas. O diagnóstico precoce e específico das miopatias congênitas estruturais possibilitará uma abordagem multidisciplinar específica, aconselhamento genético adequado, inclusão de pacientes em futuros estudos clínicos, e conhecimento mais detalhado da história natural.

As Distrofias Musculares Congênitas (DMCs) são um grupo clínica e geneticamente heterogêneo de doenças musculares que se manifestam ao nascimento ou no primeiro ano de vida, caracterizadas por hipotonia, fraqueza muscular, retardo do desenvolvimento motor e retrações fibrotendíneas. O músculo esquelético apresenta-se distrófico, mas sem alterações estruturais específicas. Em quase metade dos casos a doença é causada pela deficiência da laminina &#945;-2 (merosina). Outras deficiências proteicas descritas incluem: colágeno VI, selenoproteína N1, várias glicosiltransferases responsáveis pela glicosilação da &#945;-distroglicana e lamina A/C. O objetivo deste estudo será a caracterização clínica, histológica e molecular de pacientes com DMC por deficiência de merosina. Para o estudo molecular será empregada sequenciamento de nova geração (SNG) para investigação de mutações no gene LAMA2 em pacientes com diagnóstico clínico e/ou histológico de DMC. Adicionalmente, será realizada análise histológica das biópsias musculares já coletadas. A obtenção de um perfil clínico, histológico e genômico combinado na DMC por deficiência de merosina, possibilitará uma melhor compreensão das bases da doença, um diagnóstico molecular inequívoco, e certamente contribuirá diretamente para o planejamento terapêutico eficaz para os portadores dessa doença.

As miopatias distais (MD) são um grupo heterogêneo de doenças musculares, onde o predomínio do comprometimento da força muscular ocorre nas porções distais das extremidades (mãos e pés), diferindo do quadro clássico de fraqueza predominantemente proximal das principais miopatias, como as distrofias musculares. As miopatias miofibrilares (MMF), por sua vez, se referem a doenças musculares esqueléticas e cardíacas, com alterações nas proteínas do disco-Z do sarcômero, formação de agregados proteicos e desarranjo das miofibrilas, sendo, portanto, um grande grupo dentro das miopatias distais, eventualmente estudado como um grupo a parte, pela sua heterogeneidade e importância. Neste estudo visamos identificar no nosso meio pacientes com diagnostico de MD e MMF com o objetivo de caracteriza-los clinicamente, histologicamente e segundo diagnostico molecular. Os pacientes serão avaliados clinicamente segundo exame de força muscular e função motora. As biopsias musculares já realizadas serão revisadas e submetidas a análise imunohistoquímica para desmina, alfa-B-cristalina e miotilina. Para o estudo molecular será empregado o sequenciamento de nova geração (SNG) para investigação de mutações em genes associados a MD e MMF utilizando plataformas Illumina. Dados de exames subsidiários já realizados serão também utilizados, tais como, exames de imagem muscular, avaliação cardiológica e respiratória, dosagem de CK e estudo eletrofisiológico. Espera-se com este estudo identificar este grupo de pacientes no nosso meio e melhorar a caracterização clínica e genética, auxiliando no diagnóstico precoce e redução das complicações motoras e cardiológicas.

Introdução: A doença de Pompe é uma doença metabólica muscular autossômica recessiva rara causada pela deficiência de alfa-glucosidase ácida (GAA). O Registro Internacional de Pompe foi desenvolvido para investigar a história natural da doença e compreender a sua variabilidade e evoluçã bem como monitorar e avaliar os tratamentos disponíveis. Diante da raridade da doença, o número previsto de casos no Brasil é muito pequeno para atingir as exigências científicas necessárias visando obter o maior impacto de evidência científica. Portanto, a abrangência de coleta de dados deverá incluir em nível internacional. Objetivo: Coletar o máximo de informações clínico, terapêutico e comorbidades de casos diagnosticados com a Doença de POMPE no nosso meio. Métodos: Estudo de observação clínica, propedêutica e terapêutica visando coletar informações médicas de pacientes diagnosticados com a Doença de POMPE. O Registro de Pompe é um programa observacional, multicêntrico, multinacional, de pacientes com a doença de Pompe. Visa analisar de forma sistemática os dados clínicos multivariados voltados a história natural da doença: intervenções terapêuticas; aumento da sobrevida; identificação de comorbidades; tempo de dependência ao respirador; regressão da patologia cardíaca mediante intervenção pela terapia de reposição enzimática; estudo de qualidade de vida antes e após a terapia de reposição. A equipe do registro realizará a análise estatística dos dados derivados do Registro, utilizando o sistema de software estatístico SAS®. Resultados esperados: A coleta sistemática a partir de um programa observacional que investiga a história natural e os resultados terapêuticos de pacientes com a doença de Pompe permitirão compreender a variabilidade e a evolução da doença de Pompe, o monitoramento e avaliação dos tratamentos disponíveis. Os dados clínicos disponibilizados poderão gerar uma série de relatórios médicos de eficácia e segurança terapêutica aos médicos responsáveis assim como aos órgãos regulatórios.

Estudo clínico aberto, de grupo único e multicêntrico para investigar a eficácia, segurança, farmacocinética e farmacodinâmica de risdiplam em bebês diagnosticados geneticamente com atrofia muscular espinhal (SMA), mas ainda não apresentando sintomas. O objetivo de eficácia primário deste estudo é avaliar a eficácia de risdiplam em pacientes com duas cópias do gene de sobrevivência do neurônio motor (SMN) 2 (excluindo a mutação conhecida modificadora do gene SMN2 c.859G > C) e potencial de ação muscular composto basal (CMAP) &#8805; 1,5 mV, determinado pela proporção de pacientes que ficam sentados sem apoio após 12 meses de tratamento. Ficar sentado é definido como ?senta-se sem apoio por 5 segundos? conforme avaliado no Item 22 das Escalas Bayley de Desenvolvimento para Bebês e Crianças®, Terceira Edição (BSID-III) Escala Motora Bruta.

Ensaio clínico aberto, de fase I/Ia, para avaliar a segurança, farmacocinética e farmacodinâmica do&#10;RO7034067 em bebês com Atrofia muscular espinal infantil tipo I [Werdnig-Hoffman] SMA tipo 1 e selecionar a dose para a Parte 2. Atrofia muscular espinhal (SMA) é uma doença neuromuscular autossômica recessiva caracterizada pela perda progressiva dos neurônios motores proximais levando à fraqueza muscular e incapacidade neuromotora profunda começando na infância

Miosite por corpos de inclusão (MCI) (inclusion body myositis - IBM) é a doença muscular mais comum após os 50 anos de idade. Embora seja incluída no grupo das miopatias inflamatórias, estudos recentes têm mostrado um processo particular de degeneração muscular caracterizado por deposição anormal de agregados de proteínas e funcionamento anormal dos principais sistemas de degradação proteica. Muitos pacientes apresentam algumas características clínicas e histológicas que não nos permite diagnosticá-los como MCI, sendo assim considerados casos possíveis ou mesmo atípicos. Um exemplo, seria a polimiosite com alterações mitocondriais. Neste estudo pretendemos avaliar os principais grupos musculares de membros superiores e inferiores em pacientes com diagnóstico histológico de polimiosite com alterações mitocondriais, através de ressonância nuclear magnética, com o objetivo de determinar um perfil de imagem típico para que possa diferenciá-la de outras formas de miopatias inflamatórias. A caracterização do envolvimento muscular é importante para determinar o grau de degeneração muscular e de inflamação, e os grupos musculares mais afetados na doença, além de auxiliar no diagnóstico de miopatias inflamatórias sem diagnóstico definido. Tais informações serão úteis tanto para auxiliar no diagnóstico quanto para prescrição de medicamentos imunossupressores e de reabilitação.

As Distrofias Musculares Congênitas (DMCs) são um grupo clínica e geneticamente heterogêneo de doenças musculares que se manifestam ao nascimento ou no primeiro ano de vida, caracterizadas por hipotonia, fraqueza muscular, retardo do desenvolvimento motor e retrações fibrotendíneas. O músculo esquelético apresenta-se distrófico, mas sem alterações estruturais específicas. Em quase metade dos casos a doença é causada pela deficiência da laminina &#945;-2 (merosina). Outras deficiências proteicas descritas incluem: colágeno VI, selenoproteína N1, várias glicosiltransferases responsáveis pela glicosilação da &#945;-distroglicana e lamina A/C. O objetivo deste estudo será a caracterização clínica, histológica e molecular de pacientes com DMC por deficiência de colágeno VI. Para o estudo molecular serão empregadas duas metodologias: (1) triagem do genoma completo por bead arrays e (2) sequenciamento de nova geração (SNG) para investigação de mutações nos genes COL6A1, COL6A2 e COL6A3, ambas utilizando plataformas Illumina, em pacientes com diagnóstico clínico e histológico de DMC nos quais o estudo imunoistoquímico excluiu deficiência de merosina, distrofina, disferlina e sarcoglicanas. Adicionalmente, será realizada análise histológica das biópsias musculares já coletadas. Também será analisada a expressão de colágeno VI em cultura de fibroblastos em parte dos pacientes com mutações identificadas. A obtenção de um perfil clínico, histológico e genômico combinado das diferentes formas clínicas de DMC por deficiência de colágeno VI, possibilitará uma melhor compreensão das bases da doença, um diagnóstico molecular inequívoco, e certamente contribuirá diretamente para o planejamento terapêutico eficaz para os portadores dessa doença.

A neuraminidase-1 (Neu1) regula o catabolismo de sialoglicoconjugados nos lisossomos. A deficiência congênita da Neu1 é a base da sialidose, doença neurossomática grave associada a deformidades osteoesqueléticas, hipotonia e fraqueza muscular. Camundongos com deficiência de Neu1 desenvolvem uma forma atípica de degeneração muscular caracterizada por proliferação anormal de fibroblastos, expansão da matriz extracelular (MEC), invasão das fibras musculares por fibroblastos, fragmentação do citoplasma, formação vacuolar e atrofia muscular. A ocorrência de atrofia muscular indica que a deficiência da Neu1 deve estar relacionada com o controle da massa muscular, a qual é dependente do equilíbrio entre síntese e degradação proteica. Por outro lado, demonstramos recentemente, que a deficiência de Neu1 afeta a capacidade regenerativa do tecido muscular. A presença de proliferação excessiva de fibroblastos sugere que a Neu1 está relacionada com controle do potencial proliferativo celular. Estudos prévios têm mostrado que fibroblastos de pacientes portadores de sialidose apresentam alta capacidade proliferativa possivelmente devido a maior resposta ao PDGF-BB e ao IGF-2. Os objetivos deste estudo são investigar a expressão de receptores de membrana envolvidos em vias de proliferação celular, tais como o IGFr e PDGFr, na musculatura esquelética e em fibroblastos de camundongos com deficiência de Neu1, e avaliar os efeitos de drogas inibidoras destes receptores sobre as alterações na MEC desses animais. Considerando a importância da autofagia na eliminação de proteínas e estruturas celulares envelhecidas, estudaremos se a deficiência da Neu1 afetaria a sua indução através de privação alimentar e da administração de drogas ativadoras de autofagia. Finalmente, considerando que a atrofia muscular é uma das principais alterações fenotípicas observadas nos animais com deficiência de Neu1, investigaremos se catepsinas hipersialiladas atuariam como um dos fatores responsáveis pelo desenvolvimento da atrofia muscular nestes animais. Os resultados obtidos com este estudo poderão fornecer informações importantes quanto ao envolvimento da Neu1 no controle da atividade de receptores de proliferação celular e no controle da massa muscular, bem como no entendimento da fisiopatogenia das alterações fenotípicas musculares observadas na deficiência da Neu1.

Neuraminidase-1 (Neu1) é uma enzima que participa da regulação do catabolismo de sialoglicoconjugados nos lisosomos. A deficiência congênita da Neu1 em crianças é a base da sialidose, doença neurosomática grave associada a sintomas de hipotonia, fraqueza muscular e deformidades osteoesqueléticas. Camundongos com deficiência da Neu1 desenvolvem uma forma atípica de degeneração muscular caracterizada por expansão da matriz extracelular (MEC) devido à proliferação anormal de fibroblastos, invasão das fibras musculares por componentes da MEC acompanhada de fragmentação do citoplasma, formação vacuolar e atrofia muscular. O objetivo desta pesquisa é o de investigar o envolvimento da Neu1 nos processos de atrofia e regeneração musculares. Experimentalmente, serão avaliados em camundongos com deficiência de Neu1 a capacidade proliferativa das células satélites, a resposta inflamatória, a maturação das fibras musculares, e o desenvolvimento de fibrose durante o processo de regeneração muscular induzida por administração intramuscular de cardiotoxina. Mioblastos com deficiência de Neu1 serão avaliados in vitro quanto a sua capacidade proliferativa, de fusão e de diferenciação. Desnervação por secção do nervo ciático será realizada em de camundongos com deficiência de Neu1, com o objetivo de verificar os efeitos histológicos da indução de atrofia na musculatura esquelética e a formação de autofagosomos. Mioblastos deficientes para Neu1 serão avaliados in vitro quanto à formação de autofagossomos através de privação de nutrientes. A determinação da participação da Neu1 na fisiologia da fibra muscular será de grande valor na compreensão da sintomatologia do envolvimento neuromuscular em crianças portadoras de sialidose, e também da importância dos lisosomos e do metabolismo do ácido siálico na fisiopatologia das doenças musculares.

Várias são as condições que podem estar associadas com atrofia muscular, tais como inatividade, envelhecimento, septicemia, diabetes, câncer e uso de glicocorticóides. Todas estas condições levam a atrofia muscular através de mecanismos que incluem aumento da degradação protéica e/ou redução na síntese protéica, envolvendo pelo menos cinco sistemas: lisossomal, da calpaína, das caspases, metaloproteinases e o sistema ubiquitina-proteasoma. Os corticosteróides promovem atrofia muscular atuando em quase todas estas vias. Considerando que são anti-inflamatórios não hormonais largamente usados na prática médica, a identificação de medicamentos ou suplementos alimentares capazes de aliviar os efeitos deletérios sobre a musculatura esquelética seria de grande valor médico. O ácido graxo Ômega-3 têm se mostrado eficaz na atenuação da atrofia muscular na caquexia do Câncer dentro outros benefícios em demais sistemas do corpo humano.O objetivo primário deste estudo é o de avaliar o efeito do ácido graxo ômega-3 na prevenção da atrofia muscular induzida pela dexametasona. Ratos tratados e não tratados oralmente com ômega-3 serão submetidos à administração de dexametasona subcutânea. Através de estudo histológico, imunohistoquímico e por Western blot, serão avaliados a área transversa dos diferentes tipos de fibras musculares, a expressão de proteínas relacionadas com a via Akt/mTOR e de fatores de transcrição muscular MyoD e miogenina. Serão também avaliados a expressão gênica dos atrogenes (atrogina-1 e MuRF1) e dos fatores de transcrição MyoD e miogenina através de PCR em tempo real. A identificação de potenciais suplementos alimentares com propriedades de prevenir ou aliviar um dos mais importantes efeitos colaterais dos glicocorticóides, i.e. atrofia muscular, e as possíveis vias moleculares de atuação, certamente será uma grande contribuição para a prática médica.

O estudo visa pesquisar mutações nos genes da lamina A/C e FKRP em crianças com distrofia muscular congênita, e descrever os seus aspectos clínicos e histológicos a biopsia muscular.