Rildo A. Volpini.

A obesidade é uma doença crônica comumente caracterizada pelo acúmulo de gordura corporal, sendo considerada uma epidemia mundial condicionada aos hábitos de vida. As modificações renais associadas à obesidade estão relacionadas às alterações hemodinâmicas, principalmente hiperperfusão glomerular, aumento da fração de filtração e da proteinúria. Além disso, alterações estruturais como aumento de peso renal, glomerulomegalia, espessamento da membrana basal glomerular, expansão da matriz mesangial e disfunção de podócitos são observadas no curso das principais patologias renais associadas à obesidade. Ultimamente há um grande interesse no estudo da influência de fatores de risco como a hipovitaminose D e a obesidade na progressão da doença renal. Além disso, o uso alternativo de inibidores do SGLT-2 vem oferecendo novas perspectivas e estratégias para o tratamento da doença renal, independente de seus efeitos glicosúricos. O presente estudo visa avaliar a progressão da doença renal em ratos obesos e deficientes em vitamina D submetidos ao insulto de isquemia/reperfusão renal (IRR). Além disso, investigaremos os efeitos do inibidor seletivo do SGLT-2 dapagliflozina como tratamento alternativo sobre o comprometimento renal em modelo de nefrectomia 5/6 (Nx) associado à obesidade. Os resultados obtidos permitirão avaliar os efeitos sinérgicos da obesidade e da deficiência de vitamina D na progressão da doença renal após insulto de IRR e também se o uso alternativo da dapagliflozina exercerá efeitos renoprotetores em modelo de obesidade associado à Nx.

A Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) é um problema de saúde pública. O Tenofovir Disoproxil Fumarato (TDF) foi o primeiro inibidor do nucleotídeo da transcriptase reversa e é a droga mais recomendada para o tratamento da AIDS. Entretanto, o uso prolongado de TDF está associado com a nefrotoxicidade. Os efeitos do Nebivolol (NBV), #946;-bloqueador frequentemente usado no tratamento de hipertensão e insuficiência cardíaca, têm sido atribuídos também a proteção e preservação da estrutura e função renal na nefrotoxicidade, provavelmente devido a sua ação antioxidante, anti-inflamatória, anti-apoptótica e anti-fibrótica. Tendo em vista que a terapia antirretroviral com o TDF tem sido amplamente utilizada em indivíduos infectados pelo HIV e que esta droga está relacionada com o desenvolvimento de nefrotoxicidade, este trabalho visa analisar se as ações terapêuticas do NBV podem proteger o rim dos efeitos adversos do TDF. Ratos Wistar serão divididos em quatro grupos: Controle, animais que receberão dieta padrão por 30 dias; TDF, animais que receberão dieta padrão adicionada de TDF (300 mg/kg de dieta) por 30 dias; NBV, animais que receberão dieta padrão adicionada de NBV (100 mg/kg de dieta) do 15 ao 30 dia; e TDF+NBV, animais que receberão dieta padrão adicionada de TDF (300 mg/kg de dieta) por 30 dias e o NBV (100 mg/kg de dieta) do 15 ao 30 dia. Ao final do protocolo experimental, serão avaliados a função renal (clearance de inulina), a pressão arterial média e o fluxo sanguíneo renal. Adicionalmente, serão realizados ensaios bioquímicos para avaliação dos eletrólitos (Na, K, P), do estresse oxidativo (TBARS, GSH) e da existência de síndrome metabólica (colesterol, triglicérides, glicose). Serão realizados estudos imuno-histoquímicos do perfil inflamatório (macrófago, linfócitos e NF#954;B) e a análise da expressão proteica para a avaliação do estado redox (MnSOD e HO-1), dos transportadores renais (NaPiIIa e SGLT1) e marcadores endoteliais (eNOS e iNOS). Além disso, estudos histomorfométricos serão realizados para análise da lesão tubular da expansão da área intersticial.

A injúria renal aguda (IRA) altera a hemodinâmica renal, leva a injúria tubular, ativa vias de inflamação, proliferação e morte celular. O dano inicial causado no tecido renal após um evento de isquemia/reperfusão (I/R) sugere importante papel na patogênese do curso da IRA, assim como na instalação da doença, podendo levar a predisposição à doença renal crônica (DRC). Ultimamente, a deficiência de vitamina D (dVD) tem sido considerada com um fator de risco para a doença renal e está associada ao dano tubúlo-interstícial, contribuindo para a progressão da DRC. A obesidade está relacionada diretamente ao diabetes mellitus (DM) e a hipertensão arterial (HA), principais desordens metabólicas responsáveis pela progressão da doença renal em estágio final. Alguns estudos mostram que a queda dos níveis plasmáticos de vitamina D em pacientes obesos apresenta relação entre o DM e a HA, levantando-se a hipótese de que a biodisponibilidade de vitamina D possa estar comprometida em pacientes obesos. Em vista dessas informações e do atual panorama da DRC e obesidade no mundo, consideramos importante estudar a influência da deficiência de vitamina D e obesidade na progressão da doença renal em modelo de isquemia/reperfusão. Ratos Wistar foram divididos em quatro grupos: I/R, receberam dieta padrão por 90 dias e foram submetidos a cirurgia de I/R no 45 dia; I/R+dVD, receberam dieta padrão depletada de vitamina D por 90 dias e a cirurgia de I/R no 45 dia; I/R+H, receberam dieta hiperlipídica por 90 dias e a cirurgia de I/R no 45 dia; I/R+H+dVD receberam dieta hiperlipídica depletada de vitamina D por 90 dias e a cirurgia de I/R realizada no 45 dia. O percentual lipídico presente na dieta padrão correspondeu a 10 do valor calórico total, enquanto na dieta hiperlipídica este percentual passou a ser de 45. Foram avaliados parâmetros funcionais (função renal), hemodinâmicos (fluxo renal e pressão arterial) e bioquímicos (eletrólitos, proteinuria, hormônios). Além disso, serão realizados estudos imuno-histoquímicos (vias de inflamação, alteração fenotípica, transportadores), histomorfométricos (lesões renais e área intersticial relativa) e análise proteica (transportadores, fatores vasculares e de crescimento, receptores).

Na maioria dos países, a incidência e prevalência da doença renal crônica (DRC) vem aumentando ao longo dos anos. Embora tenha havido uma melhora significativa no manejo da DRC, esta ainda é progressiva, levando a necessidade de aplicação de novas estratégias protetoras. A fibrose renal progressiva está presente na DRC e envolve a participação de várias citocinas, incluindo o fator de crescimento transformador ²1 (TGF-b1). Os mecanismos de progressão das doenças renais e a integração entre as vias moleculares relacionadas seguem desconhecidos. Tem sido demonstrado que a mortalidade de pacientes com DRC está diretamente relacionada à função renal e está associada a riscos tradicionais como cardiovasculares e infecções. Evidências crescentes mostram que o status da vitamina D pode ser um fator de risco não tradicional para a evolução da DRC. Tendo em vista o papel essencial da vitamina D na fisiologia renal e homeostase mineral, propomos estudar seus efeitos em modelo experimental de DRC já estabelecida (nefrectomia 5/6) e analisar vias alternativas envolvidas na formação de fibrose renal, incluindo a via do receptor do fator de crescimento epidermal (EGFr), além de vias inflamatórias e a disfunção endotelial. Ratos Wistar deficientes em vitamina D serão submetidos à nefrectomia 5/6 (Nx) e serão alocados em quatro grupos para recebimento de Losartan, Erlotinib (inibidor do EGFr), Losartan+Erlotinib ou nenhum tratamento. Os animais serão eutanasiados 60 dias após a cirurgia de Nx para avaliação de parâmetros funcionais e bioquímicos. O tecido renal será coletado para estudos histomorfológicos e para imuno-histoquímicos e de expressão proteica relacionados às vias de formação de formação de fibrose, inflamação e disfunção endotelial.

A lesão de isquemia/reperfusão renal ainda é a maior causa de injúria renal aguda (IRA). A fisiopatologia da injúria de isquemia/reperfusão renal (I/R) parece envolver um complexo intercâmbio entre a hemodinâmica renal, a injúria tubular e o processo inflamatório, assim como também ativa vias de proliferação e morte celular. Essa complexa interação entre fatores vasculares, tubulares e inflamatórios normalmente são seguidos por um processo de reparação que pode restaurar a função e a diferenciação epitelial ou resultar em doença renal crônica (DRC) com aparecimento progressivo de fibrose e subsequente evolução para o quadro de estágio final da doença renal. Tem sido demonstrado que a mortalidade de pacientes com DRC, além de estar relacionada à função renal, também é devida a doenças cardiovasculares e infecções. Dentre os vários tipos de infecções, as infecções fúngicas invasivas (IFI) representam uma importante causa de morbidade e mortalidade naqueles indivíduos imunocomprometidos ou hospitalizados com doenças graves. Entretanto, os riscos tradicionais como doenças cardiovasculares e infecções explicam apenas metade das causas de mortalidade de pacientes com doença renal. Atualmente, vários estudos estão sendo direcionados a fatores de riscos não tradicionais, como a deficiência de vitamina D. Objetivo: Avaliar os eventos envolvidos nas alterações renais associadas aos modelos experimentais de injúria renal aguda isquêmica, nefrectomia 5/6 e nefrotoxicidade por Anfotericina B sob a influência de deficiência de vitamina D.

A insuficiência renal aguda (IRA) é caracterizada pelo aumento reversível da concentração de creatinina e de resíduos de produtos nitrogenados no sangue e pela inabilidade do rim em regular adequadamente a homeostase de fluidos e eletrólitos. A lesão de isquemia/reperfusão renal ainda é a maior causa de insuficiência renal aguda. As mudanças fisiopatológicas que são responsáveis pela lesão pós-isquêmica renal e que afetam as funções renais na IRA continuam pouco conhecidas. É sabido que a IRA é causada por um processo multifatorial e que a prevenção e o tratamento precoce continuam sendo a melhor escolha terapêutica. A fisiopatologia da lesão renal aguda envolve uma interação complexa entre fatores vasculares, tubulares e inflamatórios seguidos por um processo de reparação que pode restaurar a função e a diferenciação epitelial ou resultar em doença renal crônica com aparecimento progressivo de fibrose. Tem sido demonstrado que a mortalidade de pacientes com doença renal crônica está inversamente relacionada à função renal. A alta mortalidade desta população é devida principalmente a doenças cardiovasculares e infecções. Entretanto, esses riscos tradicionais explicam apenas metade das causas de mortalidade nesses pacientes. Atualmente, vários estudos estão sendo direcionados a fatores de riscos não tradicionais, como a vitamina D. A prevalência da deficiência da vitamina D aumenta com a progressão da doença renal crônica e acomete 80% dos pacientes classificados em estágio 5 da doença. A deficiência de vitamina D também tem sido relacionada ao aumento da prevalência da hipertensão, síndrome metabólica, resistência à insulina, obesidade, doença cardiovascular e albuminúria. Em vista dessas observações, o objetivo deste trabalho é estudar o efeito da deficiência de vitamina D em ratos na isquemia/reperfusão renal e os possíveis mecanismos envolvidos na potencialização da doença renal, tais como proliferação celular, infiltração de macrófagos e monócitos, metabolismo