Valentina Porta.

A dissolução de fármacos a partir da forma farmacêutica sólida oral é um pré-requisito para sua absorção pelo organismo. O ensaio de dissolução de medicamentos permite avaliar a quantidade de fármaco liberada a partir de sua forma farmacêutica, mimetizando "in vitro" o processo que ocorre no trato gastrointestinal. Este trabalho avaliou a capacidade de simulaçãoes computacionais fornecerem perfis de dissolução "in silico" semelhantes aos perfis de dissolução "in vitro" para fármacos em formas farmacêuticas sólidas orais, possibilitando substituir a comparação de perfis de dissolução "in vitro" de diferentes formulações pela comparação de perfis de dissolução "in silico".

O presente projeto visa à realização de pesquisa na área biofarmacêutica capaz de contribuir para o desenvolvimento de novos fármacos e novos sistemas de liberação de fármacos, bem como dar suporte à área regulatória. Conhecer os mecanismos envolvidos no processo de absorção de fármacos é fundamental tanto para a indústria farmacêutica, no desenvolvimento de novos produtos, quanto para os órgãos reguladores, no estabelecimento de requisitos para registro e comercialização de medicamentos. Os processos básicos que controlam a absorção oral de fármacos são sua solubilização e sua permeação gastrintestinal, que podem ser traduzidos em dois parâmetros biofarmacêuticos fundamentais: a solubilidade e a permeabilidade do fármaco. Com base nestes dois parâmetros foi proposto o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), o qual ganhou reconhecimento mundial entre os pesquisadores ligados à indústria por apresentar várias implicações na descoberta de fármacos e nos processos de desenvolvimento de produtos farmacêuticos, incluindo ensaios pré-clínicos e clínicos. Entretanto, a avaliação das características biofarmacêuticas é dificultada pela inexistência de métodos ou protocolos padronizados para avaliação da permeabilidade de fármacos. Enquanto os protocolos para determinação da solubilidade já estão bem estabelecidos, não há concordância sobre quais métodos seriam apropriados para determinar a permeabilidade, que é dependente de diferentes mecanismos como, por exemplo, a permeação intestinal passiva, o metabolismo intestinal, e o influxo e efluxo ativos mediados por transportadores. Assim, este projeto tem como principais metas investigar os mecanismos envolvidos no processo de absorção de fármacos, particularmente difusão passiva e papel dos transportadores de membrana, e desenvolver, validar e padronizar métodos para avaliação de permeabilidade de fármacos em modelos "in vitro", "ex vivo" e "in situ".

O Regulamento Técnico para Medicamentos Genéricos (RDC Anvisa no. 16, de 02/03/2007) e o Regulamento Técnico para Medicamentos Similares (RDC Anvisa no. 17, de 02/03/2007) estabelecem o estudo de bioequivalência ou biodisponibilidade relativa para a comprovação da equivalência terapêutica e intercambialidade entre medicamentos genéricos ou similares e o medicamento de referência. Em função do grande número de genéricos e/ou similares disponíveis para muitos dos medicamentos de referência do mercado nacional e da prática comum no processo de dispensação de substituição de um genérico por outro ou por um similar, existe uma preocupação entre os profissionais de saúde com relação à intercambialidade entre genéricos e similares de um mesmo referência. A ausência de intercambialidade nestes casos pode provocar aumento de eventos adversos e/ou ineficácia terapêutica em pacientes. O objetivo deste projeto é avaliar a intercambialidade entre tais medicamentos, por meio de técnicas de meta-análise dos dados de estudos de bioequivalência realizados que serão cedidos por centros de bioequivalência habilitados pela Anvisa. Este estudo fornecerá subsídios para aprimorar a qualidade dos medicamentos disponíveis no mercado em relação a equivalência terapêutica e intercambialidade.

Estão disponíveis, no mercado brasileiro, diversos medicamentos contendo fármacos na forma de misturas racêmicas. Uma vez que os processos farmacocinéticos e farmacodinâmicos apresentam características enantiosseletivas, os enantiômeros presentes em misturas racêmicas podem apresentar diferenças de comportamento no organismo. Entre os medicamentos que contêm misturas racêmicas estão comprimidos de metoprolol de liberação modificada presentes no mercado brasileiro. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) não exige a realização de ensaios de bioequivalência utilizando métodos enantiosseletivos de quantificação de fármacos para o registro de medicamentos genéricos ou similares no Brasil. Existe, portanto, a possibilidade de diferenças de concentrações plasmáticas de S-metoprolol e R-metoprolol entre o medicamento referência e os genéricos e/ou similares comercializados no Brasil maiores que as estabelecidas pelos limites de bioequivalência da ANVISA, mesmo que os medicamentos possam ser considerados bioequivalentes com base nos valores de concentração total de metoprolol. O objetivo da pesquisa é investigar a influência da velocidade de liberação do fármaco metoprolol, a partir da forma farmacêutica, sobre o processo de absorção do fármaco total e de seus enantiômeros por meio da avaliação das concentrações plasmáticas de metoprolol total, S-metoprolol e R-metoprolol, e da relação entre as concentrações dos enantiômeros (S/R) após a administração oral de medicamentos contendo mistura racêmica deste fármaco a voluntários sadios. Os resultados deste estudo contribuirão para a avaliação da necessidade de realização de ensaios de bioequivalência utilizando métodos enantiosseletivos de quantificação de fármacos para o registro de medicamentos.

A determinação da classe biofarmacêutica dos fármacos assume importância no contexto atual da política de medicamentos, já que as características de solubilidade e permeabilidade de um fármaco, conforme definidas pelo Sistema de Classificção Biofarmacêutica (SCB), constituem critério essencial para bioisenção na obtenção de registro de medicamentos genéricos e similares. O registro por meio de processo de bioisenção possibilita a diminuição de custos e de tempo de desenvolvimento de medicamentos, com benefícios para o paciente e para o SUS em termos de acesso ao tratamento farmacológico. O presente estudo teve, como objetivo, definir a classe biofarmacêutica dos fármacos anlodipino, fluconazol e fluoxetina, por meio da determinação de solubilidade e permeabilidade, de acordo com os critérios estabelecidos pelo Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB). A solubilidade de fármacos segundo o SCB foi determinada em três tampões farmacopéicos na faixa de pH 1 a 8 pelo método de equilíbrio em shake flask. A avaliação da permeabilidade dos fármacos foi realizada por meio da determinação do fluxo de fármaco através de segmentos intestinais de ratos de tamanho apropriado, isolados e contidos em câmaras de difusão vertical da plataforma manual para testes de permeabilidade. Por meio da determinação da classe biofarmacêutica dos fármacos é possível avaliar as condições para obtenção de registro de medicamentos genéricos e similares pelos critérios de bioisenção, além de obter informações sobre o processo de absorção dos fármacos, importantes para o planejamento de novas formas farmacêuticas.

A dissolução de fármacos administrados por via oral é pré-requisito para sua absorção e eficácia clínica. Esta constatação fornece a base para as tentativas de estabelecer correlações entre a dissolução in vitro e a biodisponibilidade in vivo de medicamentos, denominadas correlações in vitro - in vivo (CIVIV). As correlações in vitro-in vivo referem-se ao estabelecimento de relação racional entre propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidas por uma forma farmacêutica, e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários para avaliação da biodisponibilidade de medicamentos, por estudos in vitro, com grandes vantagens éticas e econômicas. A probabilidade de obtenção de correlação in vitro-in vivo é maior quando o processo limitante da absorção do fármaco é a dissolução, o que ocorre para medicamentos contendo fármacos de classe biofarmacêutica II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) e para sistemas de liberação controlada. O objetivo geral do presente estudo é estabelecer correlação in vitro-in vivo (CIVIV) para formulações de liberação controlada contendo fármaco pertencente à classe biofarmacêutica II empregando o diclofenaco de sódio como fármaco modelo. Comprimidos matriciais de liberação modificada contendo 100 mg de diclofenaco de sódio serão submetidos a ensaios de dissolução in vitro e a ensaio de biodisponibilidade in vivo. A correlação in vitro-in vivo será estabelecida comparando-se os valores de fração absorvida (DAi) do diclofenaco in vivo com os valores de fração dissolvida in vitro.

O cronograma de coleta de amostras biológicas é um dos aspectos mais críticos no planejamento de ensaios de bioequivalência, pois dele depende a confiabilidade dos parâmetros farmacocinéticos calculados para os produtos em estudo. Neste projeto, diferentes cronogramas de coleta foaram avaliados, determinando-se seu impacto no resultado final de um estudo de bioequivalência. Investigou-se também a diferença de teor entre os produtos necessária para causar bioinequivalência. Foram realizados estudos "in silico" e "in vivo" utilizando-se cefadroxila com fármaco modelo.

Com a publicação da Lei 9787, de 10 de fevereiro de 1999, a implantação do medicamento genérico no Brasil passou a ser considerada prioridade da política de medicamentos do Ministério da Saúde, definindo-se critérios para registro de tais medicamentos, de forma que sejam garantidas eficácia e segurança equivalentes às do produto original, ou inovador. Segundo a Organização Mundial da Saúde, os medicamentos genéricos devem satisfazer os mesmos padrões de qualidade, eficácia e segurança que o produto original, ou inovador, além de ser clinicamente intercambiáveis com estes últimos. Para algumas classes de produtos a intercambiabilidade é adequadamente garantida pela implementação das Boas Práticas de Fabricação e pela evidência de conformidade com especificações farmacopéicas relevantes. Entretanto, para a maioria dos produtos, incluindo grande parte das formas farmacêuticas sólidas orais, a intercambiabilidade deve ser demonstrada, anexando-se esses dados à documentação para requisição da autorização de comercialização de medicamento genérico. Em geral, isto pode ser feito por meio de ensaios de bioequivalência. A finalidade deste projeto foi investigar a intercambiabilidade entre medicamentos de referência e medicamentos genéricos e similares comercializados no Brasil, por meio da realização de ensaios de bioequivalência.