Michéle Georges Issa.

Medicamentos fabricados em diferentes países podem estar submetidos a diferentes legislações e, consequentemente, a padrões de qualidade diversos. Neste projeto estão sendo avaliadas amostras de comprimidos de liberação imediata contendo anlodipino, provenientes do Brasil e do México, quando ao seu desempenho no ensaio de dissolução. Os resultados provenientes dos ensaios de dissolução serão submetidos a avaliação quando a similaridade dos perfis de dissolução, empregando o fator de semelhança f2, por meio do uso do suplemento do Microsoft Excel, DDSolver. Os resultados serão ainda utilizados para avaliação da sua relevância in vivo, por meio de simulações computacionais, empregando o programa de computador GastroPlus, em um modelo biofarmacêutico baseado em fisiologia (PBBM) que está sendo desenvolvido. Tal avaliação será de grande importância no que se refere a utilização desse tipo de tecnologia e sua aplicação na isenção de estudos de bioequivalência para fármacos pertencentes à classe I do Sistema de Classificação Biofarmacêutica como o anlodipino

A abordagem do QbD (Quality by design) auxilia na compreensão dos fatores que demandam atenção na produção de medicamentos. Para a obtenção de pellets via extrusão seguida de esferonização, inúmeras são as variáveis que podem impactar as características físicas da formulação. Assim, utilizando a indapamida como fármaco modelo, o objetivo desse projeto é estudar por meio de delineamentos experimentais fatorias, qual o impacto dos diferentes parâmetros de processo nos pellets de indapamida obtidos.

Um dos maiores desafios atuais no contexto do desenvolvimento de comprimidos contendo fármacos de baixa solubilidade é a obtenção de um método que seja biopreditivo. E com isso, possibilitar um resultado mais assertivo para a realização dos ensaios de bioequivalência. O objetivo desse trabalho foi avaliar o perfil de dissolução de comprimidos de liberação imediata de alopurinol (ALP) utilizando meios biorrelevantes. Para a condução dos ensaios utilizou-se um medicamento genérico disponível na dose de 300 mg do fármaco. Inicialmente, através da execução de um delineamento de experimentos foram estudados os fatores que impactam na liberação do ALP, e a partir destes resultados, foram executados ensaios nos meios biorrelevantes FaSSIF e FeSSIF, que correspondem respectivamente, aos fluídos intestinais nas condições de jejum e alimentada. Para a substituição de componentes não disponíveis no laboratório, esses métodos foram adaptados e para efeito comparativo, através de modelagem computacional, foram obtidos os perfis simulados nos meios originais. Com base nos resultados obtidos verificou-se que embora o ALP tenha maior solubilidade em meio ácido, dada a sua característica básica, o fator que impacta de modo significativo na sua liberação é a velocidade de agitação, independente do meio de dissolução empregado. Assim, respeitando-se a condição de não-saturação e a agitação adequada, qualquer um dos meios pode ser utilizado para a avaliação dos comprimidos de alopurinol.

Modelos biofarmacêuticos baseados em fisiologia - PBBM sofreram grandes avanços nas últimas décadas. Emergindo como ferramentas fundamentais no desenvolvimento de formulações orais, por sua capacidade de simulação e predição de parâmetros farmacocinéticos. Sua utilização permite economizar tempo e recursos nas fases iniciais de desenvolvimento, auxiliando os profissionais: na escolha de moléculas promissoras, no desenvolvimento de formulações que atendam a requisitos de biodisponibilidade e/ou bioequivalência, e no estabelecimento da correlação entre os dados de dissolução in vitro e os dados farmacocinéticos observados in vivo. O presente trabalho traz o desenvolvimento, a validação e aplicação de um modelo PBBM no desenvolvimento de formulação de liberação prolongada contendo cloridrato de ciclobenzaprina. Partindo de dados físico-químicos, biofarmacêuticos e farmacocinéticos, o programa de computador GastroPlus foi utilizado para desenvolver um modelo capaz de predizer os níveis plasmáticos alcançados após administração oral do fármaco. Foi possível estabelecer uma relação in vitro/in vivo - RIVIV utilizando dados experimentais de dissolução e a curva plasmática disponíveis em literatura para o medicamento referência, subsidiando, juntamente com o modelo PBBM, o estabelecimento de um espaço seguro de dissolução, região na qual observa-se resultados positivos em ensaios de bioequivalência simulada. Este, por sua vez, foi utilizado como alvo no desenvolvimento de formulações de liberação prolongada contendo cloridrato de ciclobenzaprina, que apresentassem desempenho in vivo comparáveis ao medicamento referência.

O projeto teve como objetivo a produção de comprimidos orodispersíveis para suplementação oral de nutrientes para crianças. A composição das formulações foi baseada no programa do Ministério da Saúde NutriSUS no qual são fornecidos vitaminas e oligoelementos essenciais para a alimentação diária das crianças, principalmente para a faixa de 06 a 24 meses, considerada como período crítico, na qual ocorre maior vulnerabilidade às deficiências nutricionais. No respectivo produto, os micronutrientes estão em pó, sendo indicado o consumo de 1 sachê por dia, havendo a necessidade de misturar o conteúdo na comida da criança, desde que seja de consistência pastosa. Tendo em vista esse cenário, nossa proposta foi facilitar a entrega desses nutrientes a partir de uma formulação de comprimidos de desintegração oral, que seja agradável para as crianças, permitindo que toda a quantidade de nutrientes seja administrada, pois não depende da quantidade de alimento consumido pela criança. Ao misturar o conteúdo do sachê é preciso que a criança faça a ingestão de toda a comida para ter a dose correta dos nutrientes. Além da palatabilidade, a desintegração oral facilita a administração dos comprimidos pelas crianças, que poderiam apresentar algum problema na deglutição dos comprimidos. Pensando em custo de produção, ponto fundamental foi a obtenção dos comprimidos via processo de compressão direta, facilitando também a ampliação da escala com um processo robusto para a produção. Outro aspecto importante, é a embalagem, uma vez que os comprimidos podem ser armazenados em frascos ou em blíster, diminuindo a quantidade de material de acondicionamento necessária para a produção dos sachês.

A fexofenadina é fármaco empregado em tratamentos de estados alérgicos como a rinite e urticária. Pertence à classe 3 do Sistema de Classificação Biofarmacêutico, sendo, portanto, de alta solubilidade e baixa permeabilidade. No entanto, a fexofenadina apresenta polimorfismo, existindo como uma forma anidra e uma dihidratada. Já foi reportado na literatura que este fármaco apresentaria classificação biofarmacêutica entre as classes 3 e 4, dependendo do método utilizado para determinar sua solubilidade. Além disso, sua absorção intestinal é dependente da baixa permeabilidade nos enterócitos e de transportadores intestinais como OATP e P-gp. Considerando a complexidade envolvida no processo de absorção da fexofenadina quando administrada por via oral e a existência, atualmente, de ferramentas computacionais para prever a dissolução e a absorção de fármacos, este projeto tem o objetivo de utilizar simulações em computador por meio dos programas GastroPlus e DDDPlus, para desenvolver formulações de comprimidos e suspensões de uso oral contendo fexofenadina. Algumas formulações serão produzidas e avaliadas, sendo os resultados utilizados em ajustes de parâmetros matemáticos nos programas e, as demais serão simuladas em computador. Serão avaliadas, por meio de simulações, a influência da forma do fármaco utilizado nas formulações (anidra e dihidratada), do tamanho de partícula do mesmo, do processamento das formulações (comprimidos obtidos por compressão direta e granulação por via úmida) e das suspensões na absorção intestinal. Será estimado, por meio de estudos em populações simuladas, a bioequivalência das formulações produzidas em relação ao produto referência Allegra.

Uma das formas farmacêuticas mais empregadas para a administração oral são os comprimidos. A compressão direta é o método mais simples para a sua produção, entretanto, dependendo da dose do fármaco e de suas características de fluxo e compressibilidade, há necessidade de uma etapa prévia de granulação. O projeto teve como objetivo produzir grânulos de metronidazol (MTZ) utilizando a ferramenta estatística delineamento experimental (DoE) para avaliação do processo. Inicialmente foram realizados ensaios de densidade aparente e compactada para a caraterização do fluxo do fármaco. Na sequência, as formulações foram produzidas com base em delineamento fatorial completo com dois fatores em dois níveis de variação, com adição de duas réplicas no ponto central. Como variáveis independentes foram considerados, a quantidade de MTZ na formulação (30, 50 e 70) e o tipo de agente aglutinante: goma arábica, polietilenoglicol (PEG 6000) e povidona (PVP K30). Celulose microcristalina foi utilizada como diluente e a umidade residual dos grânulos após a etapa de secagem foi utilizada como resposta para a análise de variância (ANOVA). De acordo com os valores de índice de compressibilidade (35,71) e razão de Hausner (1,54), verificou-se que de fato o MTZ é um material com fluxo prejudicado e uma etapa de granulação, deve preceder a obtenção dos comprimidos. A análise do DoE indicou que embora a quantidade de fármaco na formulação e o tipo de agente aglutinante não tenham influência significativa no residual de umidade, há uma tendência observada, de que o aumento de celulose na formulação requer um tempo maior de secagem dos grânulos de MTZ.

A utilização de materiais de fontes renováveis e facilmente disponíveis tem aspectos econômicos e ambientais positivos para as indústrias farmacêuticas. Paralelamente, processos rápidos como a extrusão a quente, no qual as diferentes operações unitárias acontecem em um mesmo equipamento e sem a utilização de solventes, são cada vez mais necessários, principalmente quando se busca um potencial de inovação aliado a automação de processos. O presente projeto visa a produção e caracterização de minicomprimidos de liberação controlada de formulações de indapamida (IND) e polímeros naturais (goma gelana e resina poliuretânica) obtidas por extrusão a quente. Para a produção dos extrudados, inicialmente serão realizados testes para determinação das temperaturas de trabalho e concentração de IND nas misturas com os polímeros. Após a avaliação dos testes iniciais, parâmetros de processo e formulação serão estudados em planejamentos experimentais, sendo a otimização das formulações realizadas a partir da análise estatística dos dados. Selecionados os extrudados mais adequados, serão produzidos por compressão direta, minicomprimidos, que serão caracterizados quanto ao teor, dissolução e simulação do comportamento in vivo. Para efeito de comparação, será considerada como padrão de liberação, a especialidade farmacêutica adotada como referência no Brasil.

Este projeto tem como objetivo utilizar o programa de computador DDDPlus para simular ensaios de dissolução intrínseca dos fármacos pirimetamina e metronidazol, baixa e alta solubilidade, respectivamente. Diferentes condições de ensaio de dissolução intrínseca para os dois fármacos serão inseridas no programa de computador que, juntamente com dados físico-químicos de cada fármaco, será utilizado para simular os ensaios de dissolução intrínseca. Adicionalmente, será calculada a velocidade de dissolução intrínseca (VDI) em cada condição, sendo comparados os valores observados e preditivos por meio do coeficiente de determinação (R2). O programa de computador Statistica será utilizado para o planejamento dos experimentos e para análise da influência de cada fator na VDI.

Este projeto tem como objetivo utilizar perfis de dissolução em aparatos 2 e 3 da Farmacopeia Americana de quatro formulações de comprimidos matriciais de cetoprofeno (FM1, FM2, FM3 e FM4) obtidos sob diferentes condições de pH e, o perfil de dissolução do produto referência para estabelecer correlação in vitro-in vivo (CIVIV) por deconvolução e convolução usando simulações em computador. A CIVIV será avaliada considerando a administração dos comprimidos nos estados de jejum e alimentado, de forma a avaliar a influência de alimentos na absorção do cetoprofeno a partir de sistemas de liberação prolongada. Além disso, serão aplicados os modelos de cinética de dissolução de Ordem Zero, Higuchi e Korsmeyer-Peppas, para verificar se há alguma relação entre a cinética de dissolução in vitro e a in vivo, obtida por simulações. Nesse estudo será possível avaliar quais as condições do ensaio de dissolução in vitro que melhor refletem a dissolução in vivo, além das formulações que possuem desempenho in vivo mais próximo do apresentado pelo produto referência.

Este projeto tem como objetivo utilizar perfis de dissolução de cápsulas de fluconazol de diferentes fabricantes para simular seu comportamento in vivo empregando o programa de computador GastroPlus. O fluconazol é um fármaco pertencente à classe I do Sistema de Classificação Biofarmacêutica, sendo um candidato à isenção de estudos de bioequivalência, desde que cumpra com os critérios estabelecidos na legislação. Entre os produtos analisados, alguns cumprem o critério de dissolução rápida ou muito rápida, enquanto outros não. Dessa forma, espera-se com este trabalho, avaliar se todos os produtos apresentam diferentes curvas plasmáticas, obtidas por meio de simulações em computador.

No Brasil são encontrados medicamentos de referência, genéricos e similares. De acordo com a legislação atual, tanto os genéricos quanto os similares devem ser bioequivalentes ao medicamento de referência. Neste projeto serão utilizados perfis de dissolução do produto referência e de oito medicamentos de diferentes fabricantes comercializados no Brasil, contendo carvedilol 6,25 mg sob a forma de comprimidos de liberação imediata, para simular as curvas de decaimento plasmático dos mesmos utilizando o programa de computador GastroPlus. Dados físico-químicos, assim como de permeabilidade, metabolismo e um modelo farmacocinético serão também utilizados como dados de entrada no programa. Espera-se, dessa forma, verificar se os produtos analisados apresentam o mesmo desempenho biofarmacêutico que o produto referência.

Neste projeto o programa de computador DDDPlus será utilizado para simular ensaios de dissolução de formulações de comprimidos de liberação prolongada contendo doxazosina como fármaco modelo. Dados da molécula do fármaco, assim como solubilidade, pKa, entre outros, provenientes da literatura e obtidos por meio de experimentos em laboratório serão utilizados como dados de entrada no programa. As diferentes formulações serão planejadas empregando planejamento estatístico de mistura no programa de computador Design Expert. Formulações serão produzidas em prensa hidráulica e os compactados submetidos ao ensaio de dissolução, sendo comparados com os perfis de dissolução simulados, de forma a mostrar a aplicação do programa DDDPlus no desenvolvimento de comprimidos de liberação prolongada.

Este trabalho teve por finalidade desenvolver um método para a caracterização do perfil de dissolução de suspensões de mebendazol (MBZ), discriminatório para as formas polimórficas do fármaco. Pertencendo a classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), além da baixa solubilidade, o MBZ é bastante crítico por apresentar-se comercialmente disponível em duas formas polimórficas (A e C) e misturas destas. Além disso, pouca informação é encontrada acerca de métodos de dissolução de suspensões. O material apresentado está dividido em três capítulos, sendo o primeiro deles uma revisão da literatura sobre a dissolução de suspensões de fármacos que apresentam polimorfismo. Neste capítulo é feita uma abordagem sobre a implicação da variação da solubilidade de diferentes formas cristalinas veiculadas em suspensão e o impacto no perfil de dissolução das formulações, além de uma discussão sobre as variáveis do método, como inserção das amostras na cuba de dissolução, agitação, uso de tensoativos no meio, assim como a quantificação do fármaco. No segundo capítulo é apresentado o desenvolvimento do método de dissolução, com ênfase no estudo da solubilidade das formas polimórficas A e C de MBZ e sua interação com tensoativos. Foram realizados ensaios de solubilidade pelo método do equilíbrio, cálculo de concentração micelar crítica para os tensoativos lauril sulfato de sódio e polissorbato 80, sendo ao final realizado delineamento experimental (DOE) para o desenvolvimento do método. Pela avaliação do DOE, o local de inserção da amostra não influencia a dissolução de MBZ, por outro lado, a presença de tensoativo, assim como a forma polimórfica empregada, exercem efeito nos resultados apresentados. A partir destas informações, o método indicado para avaliação das suspensões de MBZ com potencial discriminatório de suas formas polimórficas foi definido pela utilização do aparato 2 (pá) a 75 rpm, com 2 litros de HCl 0,1 M sem tensoativo, como meio de dissolução. No último capítulo, o método desenvolvido foi utilizado na avaliação de especialidades farmacêuticas adquiridas no Brasil e em alguns países da América Latina, sendo os respectivos perfis de dissolução, comparados por meio de uma análise multivariada de componentes principais, com formulações contendo o MBZ em diferentes proporções de polimorfos. A partir dos resultados, foi possível observar que grande parte das formulações comercializadas contém uma quantidade considerável da forma cristalina A, o que compromete a dissolução e consequentemente a atividade terapêutica do MBZ.

Os sistemas multiparticulados são aqueles nos quais a dose do fármaco está dividida em pequenas unidades funcionais, tendo assim, uma série de vantagens sobre os sistemas monolíticos convencionais. Este trabalho teve por objetivo desenvolver formulações multiparticuladas de uso oral para fármacos anti-hipertensivos que serão utilizados na composição de associações. Para o metoprolol, fármaco de alta solubilidade, foram produzidas formulações de liberação controlada, sendo a estratégia dividida em três etapas: (I) Produção de minicomprimidos revestidos, nos quais foram avaliadas diferentes combinações do polímero modulador de liberação; (II) otimização do perfil de liberação do fármaco, com avaliação de misturas das formulações produzidas na primeira etapa; (III) Processo de extrusão a quente, no qual diferentes proporções de fármaco e polímero hidrofóbico foram avaliadas. Para os fármacos hidroclorotiazida e olmesartana medoxomila, ambos de baixa solubilidade, a estratégia adotada foi a incorporação de uma dispersão dos fármacos e agentes solubilizantes em grânulos inertes obtidos por extrusão. Adicionalmente, também foram produzidas formulações por extrusão a quente de diferentes proporções destes fármacos em polímero hidrofílico. De acordo com os resultados obtidos, foi possível obter formulações com perfil de dissolução satisfatório, semelhantes aos apresentados pelos medicamentos adotados como referência.

O objetivo do presente trabalho foi avaliar o impacto de diferentes variáveis no ensaio de dissolução intrínseca de metronidazol. Inicialmente, as amostras, com diferentes graus de micronização, foram submetidas à caracterização físico-química, sendo realizados ensaios de solubilidade, tamanho de partícula, análise térmica (DSC/ TG), infravermelho por transformada de Fourier (FTIR), difratometria de raios X (DRX), análise de área superficial pelo método BET, microscopia óptica, densidade verdadeira e densidade compactada. Na sequência, foram realizados os ensaios de dissolução intrínseca segundo um planejamento experimental do tipo fatorial fracionado, sendo cada fator avaliado em três níveis. Para o delineamento, utilizou-se o programa Statistica 8.0. e os fatores estudados foram: velocidade de rotação, pressão utilizada na formação do compactado do fármaco, meio de dissolução e grau de micronização. Os resultados mostraram alteração nas propriedades reológicas do material conforme o aumento do grau de micronização, enquanto as demais propriedades não foram afetadas. Entre os fatores estudados no delineamento, a velocidade de rotação e o meio de dissolução, foram aqueles que exerceram influência significativa na dissolução intrínseca do metronidazol. Embora a solubilidade do fármaco não sofra influência do tamanho de partícula, valores superiores foram observados em HCl 0,1 M, meio em que também foram obtidas as mais elevadas velocidades de dissolução intrínseca (VDIs).

Comprimidos de liberação instantânea (CLI) são um novo tipo de forma farmacêutica que apresentam uma desagregação muito rápida na cavidade oral, não necessitando de água para sua ingestão. A finalidade do presente projeto foi obter uma formulação de CLI contendo paracetamol (125 mg) que apresente um adequado perfil de dissolução. O planejamento envolveu, inicialmente, a caracterização físico-química do fármaco por intermédio de análises tais como solubilidade e DSC. Após a caracterização, o paracetamol foi revestido com polímeros adequados em leito fluidizado, sendo as partículas obtidas, a seguir, adicionadas de excipientes adequados e submetidos à compressão. Os comprimidos foram analisados quanto às suas propriedades, com destaque para a dissolução, cuja metodologia foi estudada e proposta para este tipo de forma farmacêutica, tendo em vista as suas particularidades, empregando-se como meios tampão fosfato pH = 7,2 e ácido clorídrico 0,1 N. A formulação mais adequada foi selecionada a partir da análise dos resultados, sobretudo em relação à dissolução.