Alexander Augusto de Lima Jorge.

A resposta ao tratamento com hormônio de crescimento recombinante humano (hGH) de crianças com deficiência de GH (DGH) é muito variável. Uma grande proporção destas crianças falha em atingir uma altura normal e/ou dentro do seu potencial genético, mesmo quando diagnosticadas e tratadas em condições ideais. A falta de individualização da dose pode justificar a variabilidade de respostas e os resultados insatisfatórios de alguns pacientes, já que atualmente crianças com DGH são tratadas com doses fixas baseadas em seu peso. Considerando-se que a resposta ao tratamento com hGH é uma variável contínua mensurável que reflete fatores genéticos e não genéticos, o objetivo do presente estudo é avaliar a influência de fatores genéticos no tratamento de crianças com DGH. Serão estudados cerca de 120 pacientes portadores de DGH isolada ou combinada, em tratamento ou que interromperam a terapia após atingir a altura final. DNA genômico de todos os pacientes será obtido para estudo de polimorfismos em genes envolvidos na ação do GH. Serão estudados a presença ou ausência do exon 3 e três diferentes polimorfismos de único nucleotídeo (SNP) do receptor de GH; além do VNTR presente na região promotora do gene do IGF-1 e SNP presente na região promotora do IGFBP-3. Os achados moleculares serão correlacionados com a velocidade de crescimento e o ganho de altura durante e ao final do tratamento com hGH.

Os fatores de crescimento insulino-símile (IGFs) e seu receptor (IGF-1R) são os principais determinantes para o crescimento pré-natal e também apresentam grande importância no desenvolvimento após o nascimento. Nosso estudo envolve o sequenciamento do gene do IGF1 e do IGF1R em crianças nascidas pequenas para idade gestacional (PIG) e que não apresentaram recuperação espontânea do crescimento na vida pós-natal. Iremos também estudar in vitro a sensibilidade ao IGF-1 de fibroblastos de crianças com provável insensibilidade ao IGF-1. A sensibilidade ao IGF-1 das culturas de fibroblastos será avaliada utilizando abordagens que avaliam aspectos distintos da ação desse hormônio: a) estudo do efeito proliferativo por ensaio colorimétrico e b) estudo da transdução do sinal de proteínas da cascata de sinalização do IGF-1 através da quantificação da fosforilação de IRS-1(principal proteína ativada pelo IGF-1R), AKT (proteína da via metabólica) e ERK (proteína da via proliferativa).

A síndrome de Noonan é um defeitos genéticos mais comuns em seres humanos, constituíndo uma causa comum e sub diagnosticada de baixa estatura. Atualmente estamos dedicados ao estudo dos genes associados a síndrome de Noonan (PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS e MEK). Também estamos avaliando a correlação genótipo - fenótipo principalmente sobre o efeito no crescimento, influência sobre o tratamento com hGH e diferenças no metabolismo de carboídrato.
Objetivo secundário: Pesquisar o gene do PTPN11 em crianças com baixa estatura idiopática

Estudo das causas genéticas de baixa estatura.