William Tadeu Lara Festuccia.

Acordos de Cooperação / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Fixação de Jovens Doutores - Projeto de Pesquisa - Regular - Chamada de Propostas (2023)

Aquisição de Equipamento Promethium (Sable Systems) para a fenotipagem metabólica, cardiovascular e respiratória de roedores em diferentes temperaturas e ciclos claro-escuro.

Auxílio para a mobilidade de pesquisadores

Auxílio para a compra de equipamento

Evidências obtidas nas últimas décadas sugerem que a lipotoxicidade e inflamação, por mecanismos moleculares indefinidos, são os principais fatores que conectam a disfunção do tecido adiposo ao desenvolvimento da doença hepática gordurosa não alcólica (NAFLD), um grupo de doenças que engloba desde uma esteatose simples (NAFL) as mais severas esteatohepatite (NASH), cirrose e hepatocarcinoma (HCC). Nós propomos neste projeto caracterizar molecularmente a biologia de mTORC1 e mTORC2 em hepatócitos e macrófagos com ênfase especial no envolvimento destes complexos no desenvolvimento da NAFL e sua progressão para NASH e HCC. Para isto, realizaremos experimentos de ganho e perda de função de mTORC1 e mTORC2 in vitro em hepatócitos e macrófagos primários e in vivo em dois modelos murinos de NAFLD induzidos ou geneticamente (camundongos com deleção de Pten em hepatócitos) ou pela ingestão de dieta rica em lipídeos, colesterol, sacarose e frutose, associada ao tratamento com carcinogênio, em conjunto denominado de DIN (NAFLD induzida pela dieta). Com o auxílio de técnicas de imagem, biologia molecular e ensaios metabólicos combinados com state-of-the-art OMICS (lipidômica, fosfoproteômica e transcriptômica), iremos investigar o envolvimento de mTORC1 e mTORC2 no controle dos seguintes processos inter-relacionados: metabolismo de lipídeos e lipotoxicidade; homeostase da glicose e glicotoxicidade, estresse de retículo endoplasmático e oxidativo; inflamação; metabolismo oxidativo mitocondrial e peroxissomal; produção de espécies reativas de oxigênio; autofagia; epigenética; lesão e reparo de DNA e tumorigênese.

A lipodistrofia engloba um grupo heterogêneo de doenças caracterizadas pela redução parcial ou completa da massa adiposa que está associada, por mecanismos desconhecidos, com o desenvolvimento de diversas complicações metabólicas como a resistência à insulina, dislipidemias, hipertensão, esteatose hepática e aterosclerose, entre outras. No presente projeto, investigaremos em 3 programas de pesquisa inter-relacionados os mecanismos envolvidos: 1- no aumento do gasto energético e na hiperfagia; 2- na intolerância à glicose e resistência à insulina; e 3- na esteatose hepática e hepatomegalia apresentados por camundongos com completa ausência de tecido adiposo (lipodistrofia severa) induzida pela deleção de PPARgama exclusivamente em adipócitos.

Nós investigaremos neste projeto os mecanismos pelos quais ácidos graxos ômega 3 (n-3) protegem camundongos da obesidade e doenças metabólicas associadas. Investigaremos em dois programs de pesquisa integrados os mecanismos pelos quais ácidos graxos n-3 aumentam o gasto energético (Programa 1) e exercem suas ações anti-inflamatórias (Programa 2). No Programa 1 serão investigados os seguintes processos termogênicos nos tecidos adiposos marrom e branco, fígado e músculo: 1- respiração mitocondrial dependente e independente de UCP2 e 3; 2- oxidação de n-3 peroxissomal; 3- ciclo fútil metabólico; 4- ciclo de cálcio mediado pela SERCAs; e 5- ciclo da creatina. Para isto camundongos e células (adipócitos, miócitos e hepatócitos) com perda de função de proteínas essenciais aos processos mencionados acima serão tratados com ácidos graxos n-3 e avaliados para o balanço energético e metabolismo de lipídeos e glicose. No Programa 2, nós testaremos a hipótese que as ações anti-inflamatórias dos ácidos graxos n-3 envolvem a microbiota e a geração de mediadores lipídios oxidados anti-inflamatórios. Para isto. usaremos camundongos geneticamente modificados e células, intervenções dietéticas, experimentos de transferência de microbiota, e metodologias de larga escala (transcriptômica, meta-transcriptômica, proteômica e lipidômica).

This research proposal responds to RFP 2016 UGPN Research Collaboration Fund and focuses on establishing a new quadrilateral interdisciplinary research team in the area of chronic inflammatory immune responses and age-related decline in metabolic and musculoskeletal health. The ultimate goals of this project are: 1) to understand the role of anti-inflammatory pharmacological (triptolide) and nutritional (omega-3, black currant, queen garnet plum) supplementation on parameters of physical fitness and musculoskeletal health in the SAPM8 mouse model of accelerated aging and muscle loss; and 2) to correlate these findings with the levels of biomarkers of inflammation in the target tissues, as well as data generated from the UOW clinical studies with queen garnet plum supplementation.

O crescimento exponencial da obesidade no mundo tem como consequência principal o aumento da incidência de diversas doenças diretamente associadas ao excesso de massa adiposa como o diabetes do tipo 2, síndrome metabólica, arteriosclerose, hipertensão arterial, esteatose hepática e alguns tipos de câncer. Nosso laboratório tem se dedicado intensamente no estudo dos mecanismos moleculares envolvidos no desenvolvimento e manutenção da inflamação crônica e desarranjos metabólicos característicos da obesidade e doenças crônicas associadas, com ênfase no envolvimento dos sensores de nutrientes. Mais especificamente no presente projeto, nós investigaremos em 4 programas de pesquisas inter-relacionados o envolvimento dos sensores de nutrientes e fatores de crescimento complexos 1 e 2 da mTOR: 1- nas alterações de adiposidade e metabolismo do tecido adiposo branco (TAB) associado à obesidade; 2- no desenvolvimento da inflamação crônica de baixa intensidade associada à obesidade; 3- no desenvolvimento da resistência à insulina, esteatose hepática e hepatocarcinoma associados à obesidade; e 4- no recrutamento, aumento da capacidade termogênica e ativação do tecido adiposo marrom (TAM) e browning do TAB.

O crescimento exponencial da obesidade no mundo tem como consequência principal o aumento da incidência de diversas patologias diretamente associadas ao excesso de massa adiposa como o diabetes do tipo 2, síndrome metabólica, arteriosclerose, hipertensão arterial, esteatose hepática e alguns tipos de câncer. Nosso laboratório tem se dedicado intensamente ao estudo dos mecanismos moleculares envolvidos no desenvolvimento e manutenção da inflamação crônica e desarranjos metabólicos característicos da obesidade e doenças crônicas associadas, bem como, na busca de novas alternativas terapêuticas para o tratamento destas doenças. Mais especificamente no presente projeto, nós investigaremos em 3 programas de pesquisas inter-relacionados: 1- o envolvimento dos complexos 1 e 2 da mTOR na determinação do perfil inflamatório, função e metabolismo de adipócitos, hepatócitos e macrófagos residentes no tecido adiposo e fígado em modelos de resistência à insulina, esteatose hepática e hepatocarcinoma associados a obesidade; 2- os mecanismos moleculares de recrutamento e ativação do tecido adiposo marrom e ?browning? do tecido adiposo branco objetivando o aumento da termogênese e gasto energético; e 3- o uso de plataforma de ?screening? (teste) de pequenas moléculas em larga escala, objetivando a identificação de moléculas que potencializem a sensibilidade e a captação de glicose induzida pela insulina.

O presente projeto multi-institucional de pesquisa aborda um dos problemas mais importantes que desafiam a sociedade moderna: a obesidade e suas complicações. A incidência da obesidade no mundo cresce de maneira exponencial. Estimativas recentes da Organização Mundial da Saúde (OMS) indicam que mais de 1 bilhão de adultos no mundo estão acima do peso, sendo que dentre estes, 300 milhões são clinicamente obesos. A obesidade e o sobrepeso são fatores de risco para o desenvolvimento de doenças crônicas graves, incluindo Diabetes do tipo 2 (DT2), doença cardiovascular, hipertensão e infarto, e certas formas de câncer. Dentre as muitas complicações associadas à obesidade, o presente projeto se concentrará nos mecanismos potenciais de interação entre a inflamação crônica e a resistência à insulina, que define o Diabetes do Tipo 2. A incidência de Diabetes do Tipo 2 no mundo cresce exponencialmente. Recentes estimativas da OMS sugerem que o Diabetes afeta cerca de 200 milhões de pessoas no mundo e é responsável por 5% do total de mortes por ano, números aumentarão em 50% nos próximos 10 anos. Milhões de dólares são gastos anualmente no tratamento de complicações relacionadas à obesidade. Apesar de toda a pesquisa científica feita nestas áreas, muitos aspectos da obesidade e suas complicações ainda não foram desvendados, oferecendo possibilidades de descoberta de novos alvos farmacológicos interessantes para o desenvolvimento de novas ferramentas terapêuticas. Ao longo dos últimos anos, nós criamos um consórcio entre a Université Laval (U.Laval) e a Universidade de São Paulo (USP), cujo objetivo geral é descobrir métodos alternativos de prevenção e tratamento da obesidade e complicações associadas como o Diabetes do Tipo 2 (DT2). Nosso grupo é composto por um grande número de estudantes de vários níveis e de pesquisadores altamente qualificados no domínio de pesquisa sobre diabetes, obesidade e horticultura. Na verdade, nossa missão compreende duas etapas: (a) compreender os mecanismos envolvidos na disfunção das células adiposas que contribuem para o desenvolvimento do DM2; (b) identificar extratos de frutos capazes de prevenir a obesidade, disfunções do tecido adiposo e/ou resistência à insulina.

Uma vez que a própria natureza da pesquisa científica de alto nível implica em uma extrema especialização em esferas particulares de pesquisa, cria-se a necessidade absoluta do agrupamento de pesquisadores com diferentes especialidades para atacar um problema tão complexo como o diabetes tipo 2 associado a obesidade. Na verdade, o que torna o estudo do diabetes tipo 2 complicado é que esta doença envolve defeitos metabólicos no músculo, fígado, tecido adiposo e pâncreas. Esses defeitos são causados por processos inflamatórios e alteração das nossas defesas contra o estresse oxidativo intracelular. A diversidade de sistemas envolvidos nesta patologia abre possibilidade para um largo espectro de alvos terapêuticos potenciais e justifica uma abordagem multidisciplinar para identificar novas biomoléculas eficazes para prevenir e tratar doenças. Propomos, portanto, a reunião de diferentes pesquisadores com conhecimentos únicos para combater a obesidade, o diabetes e as doenças cardiovasculares associadas. Este agrupamento de pesquisadores tem como meta principal estabelecer uma plataforma de triagem para a identificação de biomoléculas e extratos de plantas e frutas do Brasil e do Canadá com propriedades medicinais para o tratamento dos distúrbios metabólicos cardiovasculares.

Obesidade e patologias associadas estão alcançando níveis alarmantes mundialmente. Recentes evidências apontam para um papel crucial da inflamação crônica associada à obesidade com o desenvolvimento de várias doenças metabólicas, incluindo Diabetes tipo 2, esteatose hepática e doença cardiovascular. Neste projeto, reunimos uma equipe multidisciplinar de pesquisadores Canadenses e Brasileiros com o objetivo principal de investigar os mecanismos que integram o sistema imune com a homeostase metabólica, na busca de novos alvos terapêuticos para o tratamento da obesidade e doenças metabólicas associadas. Mais especificamente, em três programas complementares de pesquisa investigaremos o envolvimento do sensores de nutrientes mTOR e PPARγ e suas inter-relações no início, manutenção e término de processos inflamatórios associados com a ingestão excessiva de nutrientes e obesidade. Especial ênfase será dada a elucidação do envolvimento da mTOR e PPARγ na resposta pró-inflamatória induzida por dieta rica em gordura/sacarose, ácidos graxos saturados e insaturados, lipopolissacarídeo de bactérias Gram-negativas e citocinas liberadas de células imunes e tecidos. Serão também investigados os mecanismos pelos quais mTOR interage com PPARγ no contexto da resposta inflamatória. Como estratégias para alcançar estes objetivos utilizaremos modelos genéticos e farmacológicos de ganho e perda de função da mTOR, PPARγ e receptores Toll-like in vivo (camundongos) e in vitro (células primárias e imortalizadas) em conjunto com a avaliação tecidual, sistêmica e celular de processos inflamatórios, produção de citocinas e mediadores inflamatório lipídicos, sinalização e sensibilidade a insulina, migração celular e infiltração tecidual de macrófagos, neutrófilos e linfócitos, expressão gênica de proteínas e metabolismo de glicose e lipídios. Nós acreditamos que esta colaboração multidisciplinar e multi-institucional favorecerá a descoberta de novos alvos terapêuticos para o tratamento destas doenças complexas e multifatoriais que são a obesidade e suas complicações.

O crescimento exponencial da obesidade no mundo têm como conseqüência principal o aumento da incidência de diversas patologias diretamente associadas ao excesso de massa adiposa como o Diabetes do Tipo 2 (DT2), Síndrome Metabólica (SM), arteriosclerose, hipertensão arterial, infarto do miocárdio, esteatose hepática e alguns tipos de câncer. O presente projeto tem com objetivo geral elucidar os mecanismos moleculares envolvidos na relação entre a adiposidade excessiva e o desenvolvimento do DT2 e SM, investigando o papel primordial do tecido adiposo, através de suas inter-relações com o sistema nervoso central, fígado e músculo cardíaco, como origem destas complicações (visão adipocêntrica). Mais especificamente, o presente projeto consiste de três programas de pesquisas inter-relacionados que investigarão: 1- o envolvimento do sistema nervoso simpático no controle da sensibilidade à insulina, inflamação e funções metabólica e endócrina do tecido adiposo; 2- os mecanismos envolvidos na modulação pela mTOR da atividade transcricional dos receptores nucleares da família dos PPAR e metabolismo de lipídios e glicose no tecido adiposo e fígado; e 3- os mecanismos envolvidos na redistribuição de gordura, remodelagem cardíaca e balanço energético positivo induzidos pela ativação dos PPARγ e a contribuição da adiponectina para estes efeitos.