Claudiana Lameu.

O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é o mais invasivo entre todos os subtipos, 46 das pacientes apresentam metástase o que resulta em uma menor sobrevida. Para metastatizar, as células tumorais precisam se separar do tecido de origem e chegar na circulação, tornando-se células tumorais circulantes (CTCs). As CTCs precisam então sobreviver e colonizar os sítios metastáticos. No caso da metástase cerebral, as células de TNBC, além de serem capazes de atravessar a barreira hematoencefálica devem estabelecer um fenótipo favorável para colonização, um fenômeno chamado transição mama-cérebro que produz células mimetizando neurônios GABAérgicos. Para que as células tumorais passem por todo esse processo extremamente complexo, se associam a macrófagos associados ao tumor (TAMs). A alta plasticidade fenotípica dos macrófagos em resposta ao microambiente em que se encontram, permite a possibilidade imunoterapêutica de reeducar a população que apresenta um fenótipo pró-tumoral para um fenótipo antitumoral, promovendo dessa forma a resposta imune contra o tumor, inviabilizando as CTCs na circulação e bloqueando a transição fenotípica que permita a metástase cerebral. Nós propomos estudar os receptores P2X7 e P2Y2 nos mecanismos de transição fenotípica de CTCs e de TAMs para tornar o câncer mais agressivo e colonizável no cérebro. Assim, o projeto tem o potencial de revelar os mecanismos de interação de CTCs e TAMs no processo de metástase bem como propor uma nova estratégia imunoterapêutica baseada na modulação fenotípica de TAMs.

O câncer de mama é a doença maligna mais comum, que afeta as mulheres, sendo o subtipo triplo negativo (TN) considerado o de pior prognóstico com alta frequência de metástase. Sabe-se que as plaquetas possuem papel importante na metástase tumoral, que podem receber RNAs e proteínas de células tumorais que ocasionam uma modificação na funcionalidade das mesmas. Essas plaquetas educadas pelo tumor (TEPs) promovem a sobrevivência das células tumorais circulantes (CTCs) protegendo da vigilância imunológica, bem como influenciam na adesão celular, parada na vasculatura e permeabilidade vascular, contribuindo para disseminação metastática. A assinatura de miRNAs (pequenos RNAs não-codificantes) de TEPs tem sido apontada como ferramenta de biópsia líquida com potencial diagnóstico, prognóstico e terapêutico. Entretanto, a assinatura de miRNAs de TEPs em tumores TN, bem como a associação com CTCs e outras células ainda não foi elucidada. A hipótese é que o perfil de miRNAs das TEPs de pacientes com TN metastático contribui para disseminação tumoral. A expressão de miRNAs de plaquetas é anormal e específica para cada tumor. Os miRNAs de plaquetas teriam maior precisão e especificidade do que os marcadores convencionais de detecção tumoral e miRNAs circulantes no diagnóstico de tumor. Os miRNAs enriquecidos com plaquetas podem influenciar o tumor: regulando a proliferação, na metástase, resposta imune, trombose e terapia antitumoral. Temos uma oportunidade única de combinar a expertise de centros de pesquisa de 2 regiões do país para elucidar o perfil molecular de TEPs em tumores TN através do sequenciamento NGS. Posteriormente, correlacionar a assinatura de miRNAs com o fenótipo invasivo e tronco das CTCs, caracterização fenotípica de TAMs e ativação do endotélio através de estudos funcionais. Esse conhecimento será importante para a identificação de alvos terapêuticos e biomarcadores, que vão melhorar a precisão diagnóstica e a predição prognóstica.