José Carlos Farias Alves Filho.

A sepse é uma resposta inflamatória sistêmica decorrente de uma infecção, a qual é caracterizada por lesão tecidual, extensiva apoptose e disfunção do sistema imune, que geralmente leva ao desenvolvimento de um quadro de imunossupressão tardio. O estabelecimento da imunossupressão na sepse envolve a produção de mediadores anti-inflamatórios, ativação alternativa de macrófagos (M2) e aumento do número de células T reguladoras (Tregs), o que compromete a proliferação e função de células T efetoras e leva ao aumento da susceptibilidade a infecções secundárias. A adenosina é um nucleosídeo de purina que tem sido implicado na modulação da resposta inflamatória. Recentemente, foi demonstrado que a adenosina promove a ativação de macrófagos M2 e diferenciação de Tregs via receptores de adenosina tipo A2. Além disso, a adenosina produzida pelas Tregs tem sido considerada um importante mediador do efeito supressor dessas células sobre a função das células T efetoras. Nesse sentido, tem sido demonstrado que os macrófagos M2 e as Tregs expressam altos níveis de ectonucleotidases CD39/ENTPD1 e CD73/ecto-5' nucleotidase, enzimas que geram adenosina através da degradação de ATP. Na sepse, tem sido observado um aumento da quantidade de adenosina no sangue durante a fase aguda da doença. No entanto, ainda não está claro qual o papel das ectonucleotidases e da adenosina no desenvolvimento da imunossupressão induzida pela sepse. Neste sentido, o presente projeto tem como objetivo determinar a participação da adenosina e das ectonucleotidases no estabelecimento da imunossupressão séptica. Pretendemos investigar se a adenosina e a ectonucleotidases (CD39 e CD73) estão envolvidas na diferenciação de macrófagos M2 e Tregs, bem como no comprometimento da capacidade proliferativa das células T efetoras. Os resultados desse projeto serão importantes para um melhor entendimento dos mecanismos envolvidos na fisiopatologia da sepse, bem como podem contribuir para o desenvolvimento de terapias mais efetivas para o tratamento desta doença que ainda carece de um tratamento eficaz.

As doenças inflamatórias constituem um grupo complexo e heterogêneo de doenças, sendo causa importante de morbidade e mortalidade, representando um enorme problema sócio-econômico. No presente projeto, pretendemos desenvolver investigação translacional na área de Doenças Inflamatórias. Além disto, a associação com químicos com sólida formação em modelagem molecular e síntese de moléculas permitirá desenvolvimento de novos medicamentos para tratamento destas doenças. Nosso projeto é constituído de 03 sub-projetos: 1) doenças inflamatórias infecciosas; 2) doenças inflamatórias autoimunes e alérgicas; 3) doenças inflamatórias vasculares aterosclerósticas. Assim, desenvolvendo os projetos acima apresentados identificar novos alvos biológicos comuns para a maioria das doenças inflamatórias supracitadas. Para isso, serão realizados estudos comparativos dessas doenças, esperando que os dados obtidos e a integração da pesquisa básica e clínica contribua para a identificação de novos alvos terapêuticos comuns para as doenças estudadas.

The Seventh Framework Programme: Resolution of inflammation is a key determinant of pathology. Resolution of inflammation is an active process which involves diverse pathways and molecules. The general objective of the studies proposed here is to identify and validate molecules involved in the resolution of inflammation as a basis for the development of innovative therapeutic strategies in chronic inflammatory and autoimmune diseases. The project will involve a pipeline including, on the one hand, endogenous resolutors of inflammation such as atypical decoy receptors, and on the other the characterization and testing of compounds. Tapping resources of natural compounds will be a major thrust. A major focus will be on mechanisms which regulate the permanence and egress of leukocytes in tissues. The project will capitalize on and bring added value to a strong tradition in the consortium in the fields of: negative regulators; industrial-academic collaboration; European-Brazilian collaboration; identification and characterization of innovative inhibitors of natural origin in Brazil.

A artrite reumatóide (AR) é uma doença autoimune que afeta 1% da população mundial e é caracterizada pela inflamação crônica, hiperplasia do tecido sinovial e infiltração de células do sistema imune no tecido articular. A patogênese da AR envolve a ativação de lifócitos T auto-reativos através da apresentação de antígenos próprios, efeito este mediado principalmente por células dendríticas (DCs). Recentemente, foi demonstrado que DCs imaturas expressam o receptor GPR91, um receptor previamente orfão que faz parte da grande familia de receptores acoplados a proteína G. Também foi relatado que succinato, um intermediario do ciclo de Krebs, é o ligante endógeno do receptor GPR91. Deste modo, acredita-se que succinato, além de sua função na respiração celular, pode também ter papel importante no sistema imunológico. O objetivo do presente estudo será avaliar o papel do succinato e do receptor GPR91 no desenvolvimento da artrite reumatóide.Para isto propomos: a) avaliar, utilizando modelos animais de artite, a contribuição do succinato no desencadeamento da resposta imune específica na artrite; b) avaliar o papel do succinato na modulação dos processos efetores da artrite, como migração de leucócitos e lesão tecidual após o estabelecimento da doença; e c) avaliar a participação dos receptores GPR91 na geração das respostas efetoras na AR. Em uma perspectiva futura, o desenvolvimento deste estudo pode levar a identificação de um novo alvo terapêutico que possibilite o desenvolvimento de drogas alternativas para o tratamento da artrite.

Processo: 2007/51247-5. Temático. Nosso projeto é constituído de 3 subprojetos que investigam: a) mecanismos envolvidos na gênese da dor inflamatória aguda e crônica assim como os mecanismos envolvidos nos efeitos de diversos analgésicos, b) mediadores envolvidos na migração de neutrófilos em diferentes modelos de inflamação imune, c) mecanismos envolvidos na falência da migração de neutrófilos para foco infeccioso observado na sepse grave. Em relação aos subprojetos relacionados à dor pretendem-se determinar quais citocinas, receptores Toll-like, taquicinas e C5a sensibilização os nociceptores na vigência de dor aguda e persistente. Em nível molecular pretende determinar as vias de sinalização e os fatores de trascrição envolvidos na sensibilização. Por outro será investigado macanismos moleculares envolvidos nas ações analgésicas da morfina e de canabinóides. Quanto aos mecanismos envolvidos na migração de leucócitos pretendem-se determinar quais citocinas, quimoocinas e seus receptores estão envolvidos no recrutamento de leucócitos em diferentes modelos de doenças inflamtórias bem como os mecanismos pelos quais estes mediadores induzem a migração. O papel modulador do NO, CO, H2S e PGJ2 sobre a migração será também determinado. Pretende-se também determinar os mecanismos pelos quais salivas de insetos vetores modulam a resposta inflamatória. Finalmente utilizando-se modelos in vivo e in vitro serão determinados os mecanismos envolvidos na falência de migração de neutrófilos na sepse, focando no papel de citocinas/quimiocinas, radicais livres, receptores toll-like, rolamento/adesão dos neutrófilos ao endotélio vascular, vias de sinalização e fatores de transcrição e também o papel da desensibilização dos receptores para agentes quimiotáxicos.