Cecilia Helena de Azevedo Gouveia.

Sabe-se que o hormônio tiroideano (HT) é fundamental para o desenvolvimento e metabolismo ósseos, entretanto, os mecanismos através dos quais o HT regula esses processos são pouco entendidos. Recentemente, o sistema nervoso simpático (SNS) foi identificado como um potente regulador do metabolismo ósseo. Uma série de estudos demonstrou que as ações do SNS são mediadas por receptores beta2-adrérgicos (B2-AR) presentes em osteoblastos, sendo que a deleção gênica do B2-AR em camundongos leva a um fenótipo de alta massa óssea (AMO). Estudos do nosso grupo mostraram que os adrenoceptores alfa2 (a2-AR) também medeiam ações do SNS no esqueleto. Identificamos, ainda, a presença dos adrenoceptores a2A, a2B, e a2C (a2A-AR, a2B-AR, e a2C-AR) nas principais células esqueléticas, os osteoblastos, osteócitos, osteoclastos e condrócitos de camundongos. Além disso, vimos que camundongos com dupla deleção gênica do a2A-AR e a2C-AR (a2A/C-AR-/-) apresentam um fenótipo de alta massa óssea e são resistentes à osteopenia induzida pela tirotoxicose. Por outro lado, camundongos com deleção isolada do a2C-AR (a2C-AR-/-) apresentam um fenótipo de baixa óssea massa no fêmur e alta massa óssea na coluna vertebral, o que revela ações heterogênicas da sinalização alfa 2 adrenérgica no esqueleto. Entretanto, os camundongos a2C-AR-/- também são resistentes à osteopenia induzida pela tirotoxicose nos dois sítios esqueléticos (fêmur e vértebra), o que sugere que o HT interage com o SNS para regular a massa óssea. Vimos, ainda, que camundongos B2-AR-/- são resistentes aos efeitos deletérios da tirotoxicose, especialmente na reabsorção endosteal do osso cortical, o que reforça a hipótese de que há interação entre o HT e SNS para regular a massa óssea, sugerindo que essa interação envolve a sinalização dos receptores a2 e B2 adrenérgicos. Contudo, ainda não é claro se as ações do SNS, através da via de sinalização a2 adrenérgica, e se a interação do SNS com o HT ocorrem diretamente no esqueleto. Assim sendo, o presente estudo tem como objetivos avaliar se os adrenoceptores a2A e a2C têm ações diretas, ou seja, locais, no remodelamento ósseo e na biologia dos osteoblastos; além de avaliar se o HT interage com a via de sinalização do a2A-AR, a2C-AR e B2-AR, localmente, no tecido ósseo e em osteoblastos, para regular esses processos. Para tanto, será estabelecido um sistema de cultura de órgão de fêmures e tíbias, e um sistema de cultura primária de osteoblastos, derivados de animais a2A-AR-/-, a2C-AR-/-, B2-AR-/- e selvagens. As culturas de órgão serão utilizadas para os estudos do remodelamento ósseo, através da análise da expressão de genes relacionados ao metabolismo ósseo. As culturas primárias de osteoblastos serão estabelecidas a partir da calvaria dos camundongos, e serão utilizadas para o estudo da biologia dos osteoblastos, através da avaliação da proliferação, diferenciação, e atividade dessas células. Os achados deste estudo poderão elucidar os mecanismos através dos quais o HT e o SNS modulam o remodelamento ósseo e a biologia celular dos osteoblastos.

Sabe-se que SNS regula negativamente a massa óssea, agindo via receptor Beta2-adrenérgicos (B2-AR). O nosso grupo demonstrou que os receptores adrenérgicos alpha 2A (a2A-AR) e a2C (a2C-AR) também medeiam ações negativas no SNS na massa óssea. Além disso, vimos que camundongos com inativação gênica isolada do a2A-AR e a2C-AR (a2A-AR-/- e a2C-AR-/-) apresentam menor comprimento corporal e alterações importantes na lâmina epifisial (LE). Em culturas de órgão de tíbias, vimos que o ritmo de crescimento longitudinal ósseo (CLO) é menor em tíbias provenientes de camundongos a2A-AR-/- e a2C-AR-/-, e que o tratamento dessas tíbias com UK, um agonista a2 adrenérgico, diminui o número de condrócitos hipertróficos na LE. Esses estudos demonstram que o SNS modula o CLO, e que os receptores a2A-AR e a2C-AR medeiam essa ação diretamente no esqueleto. Como esses achados são inéditos e ainda desconhecidos da prática médica, possíveis efeitos colaterais do uso de agonistas a2 adrenérgicos no crescimento ósseo nunca foram considerados. Por outro lado, esses agonistas vêm sendo utilizados na prática clínica há décadas, para sedação e analgesia, e para o tratamento de hipertensão, glaucoma, dor crônica e espasticidade muscular, além do tratamento de distúrbios de comportamento, tais como insônia, tiques e transtorno de déficit de atenção hiperatividade (TDAH). Muitos desses distúrbios ocorrem na infância e adolescência e podem requerer o uso crônico de antagonistas a2 adrenérgicos, tais como a clonidina. Assim sendo, o presente estudo tem como objetivo investigar se o uso crônico da clonidina altera o CLO e a morfologia da LE de camundongos. Considerando-se a utilização de agonistas a2-adrenérgicos na pratica clínica, a investigação de possíveis efeitos colaterais das terapias crônicas com esses agonistas no desenvolvimento do esqueleto torna-se bastante relevante.

O hormônio tireoidiano (HT) é essencial para o desenvolvimento, maturação e metabolismo ósseos. Recentemente, o sistema nervoso simpático (SNS) foi identificado como um potente regulador do metabolismo ósseo. Uma série de estudos sugere que SNS regula negativamente a massa óssea, agindo via receptor Beta2-adrenérgico (Beta2-AR), que é expresso em osteoblastos. Considerando-se que o HT interage com o SNS para regular uma série de processos fisiológicos, e que o excesso de HT e a ativação do SNS causam perda de massa óssea, levantamos a hipótese de que possa haver interação entre o HT com o SNS para regular o metabolismo ósseo e, conseqüentemente, a massa óssea. Estudos recentes do nosso grupo vêm sustentando essa hipótese, uma vez que camundongos com inativação gênica dos receptores Alfa2 adrenérgicos (Alfa2-AR) apresentam resistência à osteopenia induzida por doses tóxicas de HT. Esses estudos ainda demonstraram que os Alfa2-ARs também medeiam ações do SNS no esqueleto. Por outro lado, não há duvida de que o Beta2-AR tem um papel bastante importante em mediar ações do SNS no esqueleto. Além disso, a interação do HT com o SNS em outros tecidos e/ou órgãos depende da sinalização do Beta2-AR. No presente estudo, avaliaremos o efeito do HT na estrutura e fisiologia ósseas de camundongos com inativação gênica do Beta2-AR, com o objetivo de investigar se a interação HT-SNS para regular esses parâmetros também depende da via Beta2 adrenérgica.

Um dos mais importantes achados dos últimos anos foi o de que o remodelamento
ósseo está sujeito ao controle do sistema nervoso central (SNC), com o sistema nervoso simpático (SNS) agindo como efetor periférico. Uma série de estudos sugere que SNS regula negativamente a massa óssea, agindo exclusivamente via receptor 2-adrenérgico (2-AR), expresso em osteoblastos. Entretanto, estudos recentes do nosso grupo demonstraram que camundongos com dupla inativação dos genes dos receptores adrenérgicos α2A e o α2C (α2A/α2C-AR-/- ) apresentam fenótipo de alta massa
óssea (AMO), apesar de apresentarem hiperatividade simpática crônica e 2-AR intacto. Além disso, demonstramos que esses camundongos knockouts (KO = com inativação gênica) são resistentes à osteopenia induzida pelo excesso de hormônio tiroideano (HT). Observamos, ainda, que camundongos com inativação isolada do α2A-AR ou do α2C-AR são resistentes à redução do crescimento longitudinal ósseo induzida pela tirotoxicose. Vimos, ainda, por imunohistoquímica, que ambos os receptores (α2A-AR e α2C-AR) são expressos no tecido ósseo, em condrócitos da zona de reserva e da zona pré-hipertrófica das lâminas epifisiais e em condrócitos hipertróficos de centros de ossificação secundários de camundongos. Esses achados sugerem fortemente que o (i) β2-AR não é
o único adrenoceptor envolvido no controle do metabolismo ósseo e que (ii) o SNS interage com o HT para regular não só a massa óssea, mas também o crescimento longitudinal ósseo. Além disso, os nossos achados levantam as hipóteses de que (i) o α2A-AR e/ou α2C-AR também apresentam um papel importante na mediação das ações do SNS no esqueleto e que (ii) esses receptores estão envolvidos na interação do HT com o SNS para regular o metabolismo, crescimento e desenvolvimento ósseos. Neste projeto, temos como objetivos: (i) avaliar se a inativação isolada do α2A-AR ou α2C-AR e se a dupla inativação desses receptores (α2A/C-AR-/-) interferem no crescimento longitudinal ósseo, na ossificação endocondral e intramembranosa de camundongos; (ii) caracterizar o fenótipo da lâmina epifisial de camundongos α2A-AR-/- , α2C-AR-/- e α2A/C-AR-/-; (iii) investigar se a ação do HT no crescimento ósseo depende do α2A-AR e/ou do α2C-AR, avaliando o efeito do HT na
estrutura da lâmina epifisial e no crescimento longitudinal ósseo dos camundongos KOs; (iv) avaliar se vias conhecidas de ação do HT na lâmina epifisial (via do GH/IGF-1 e via do Wnt/β-catenina) são afetadas pela inativação isolada do α2A-AR ou α2C-AR e pela dupla inativação desses receptores (α2A/C-AR-/-); (v) investigar se a ação do HT na ossificação endocondral e intramembranosa depende do α2A-AR e/ou do α2C-AR. Os estudos propostos poderão trazer novas informações a respeito dos mecanismos através dos quais o HT regula o crescimento e desenvolvimento do esqueleto.

Através de um sistema de cultura de órgão de fêmures e tíbias e de cultura primária de condrócitos, derivados de camundongos Selvagens e camundongos com inativação gênica dos adrenoceptores alfa2A e alfa2C, este estudo tem como objetivos investigar (i) se esses receptores têm ação direta, ou seja, local (esquelética) no crescimento e desenvolvimento ósseos de camundongos; e (ii) se o hormônio tiroideano (HT) interage com a via de sinalização dos adrenoceptores alfa2A e/ou alfa2C, localmente no esqueleto, para regular esses processos. Os achados deste estudo poderão elucidar novos mecanismos através dos quais o HT regula o desenvolvimento esquelético..

Um achado importante dos últimos anos foi o de que o remodelamento ósseo está sujeito ao controle do sistema nervoso central (SNC), com o sistema nervoso simpático (SNS) agindo como efetor periférico. Uma série de estudos sugere que SNS regula negativamente a massa óssea, agindo exclusivamente via receptor b2-adrenérgico (b2-AR), expresso em osteoblastos. Entretanto, estudos recentes do nosso grupo demonstraram que camundongos com dupla inativação dos genes dos receptores adrenérgicos ±2A e o ±2C (±2A/±2C-AR-/-) apresentam fenótipo de alta massa óssea (AMO), apesar de apresentarem hiperatividade simpática crônica e b2-AR intacto. Além disso, demonstramos que esses camundongos knockouts (KO = com inativação gênica) são resistentes à osteopenia induzida pelo excesso de hormônio tiroideano (HT). Observamos, ainda, que camundongos com inativação isolada do ±2A-AR ou do ±2C-AR são resistentes à redução do crescimento longitudinal ósseo induzida pela tirotoxicose. Vimos, ainda, por imunohistoquímica, que ambos os receptores (±2A-AR e ±2C-AR) são expressos no tecido ósseo, em condrócitos da zona de reserva e da zona pré-hipertrófica das lâminas epifisiais e em condrócitos hipertróficos de centros de ossificação secundários de camundongos. Esses achados sugerem fortemente que o (i) ²2-AR não é o único adrenoceptor envolvido no controle do metabolismo ósseo e que (ii) o SNS interage com o HT para regular não só a massa óssea, mas também o crescimento longitudinal ósseo. Além disso, os nossos achados levantam as hipóteses de que (i) o ±2A-AR e/ou ±2C-AR também apresentam um papel importante na mediação das ações do SNS no esqueleto e que (ii) esses receptores estão envolvidos na interação do HT com o SNS para regular o metabolismo, crescimento e desenvolvimento ósseos. Neste projeto, temos como objetivos: (i) avaliar se a dupla inativação desses receptores (±2A/C-AR-/-) interferem no crescimento longitudinal ósseo; (ii) caracterizar o fenótipo da lâmina epifisial de camundongos ±2A/C-AR-/- e (iii) investigar se a ação do HT no crescimento ósseo depende do ±2A-AR e/ou do ±2C-AR, avaliando o efeito do HT na estrutura da lâmina epifisial e no crescimento longitudinal ósseo dos camundongos KOs. Os estudos propostos poderão trazer novas informações a respeito dos mecanismos através dos quais o HT regula o crescimento e desenvolvimento do esqueleto.

As ações do hormônio tiroideano (HT) no tecido ósseo vêm sendo largamente estudadas.
Contudo, os mecanismos através dos quais o HT regula o metabolismo ósseo são pouco
entendidos. Atualmente, o sistema nervoso simpático (SNS) tem sido alvo de estudos
relacionados à fisiologia óssea, uma vez que foi identificado como um potente regulador do
remodelamento ósseo. O papel do SNS no controle do remodelamento ósseo foi evidenciado pelo fenótipo de alta massa óssea apresentado por modelos animais com baixa atividade simpática. Diversos estudos da literatura mostraram que esse controle é feito principalmente pelos receptores β2-adrenérgicos (β2-AR), uma vez que camundongos com inativação gênica desse receptor apresentam um fenótipo de alta massa óssea a partir dos 6 meses de idade, sem apresentar anormalidades endócrinas ou metabólicas. Essa condição se dá em função do aumento da reabsorção e diminuição da formação óssea. Além de ações indiretas, os receptores β2-AR agem diretamente nas células ósseas, tanto em osteoblastos quanto em osteoclastos. Foi mostrado que os dois tipos celulares são responsivos ao tratamento com agonistas desse receptor, sendo que há diminuição da atividade osteoblástica e aumento da diferenciação e atividade osteoclástica, levando, portanto, a uma diminuição da massa óssea. Por outro lado, o HT, quando em excesso, induz à perda de massa óssea, levando ao aumento da atividade osteoblástica e osteoclástica, com predomínio desta última. Receptores de hormônio tiroideano
estão presentes em osteoblastos e osteoclastos, sendo que ações diretas do HT vem sendo
descritos nessas células. É bem sabido que o HT interage com o SNS para regular uma série de processos fisiológicos, como lipólise, glicogenólise e termogênese. Considerando-se que o SNS e o excesso de hormônio tireoideano têm ações negativas na massa óssea, estimulando a diferenciação e atividade osteoclástica, levantamos a hipótese de que o HT também interage com o SNS para regular a função dos osteoclastos. Dessa forma, o presente estudo tem como objetivos: (i) avaliar os efeitos do HT na diferenciação e função osteoclástica e se os mesmos dependem dos receptores β2-AR; e (ii) investigar os mecanismos envolvidos na interação HTSNS, para a regulação da diferenciação e função dos osteoclastos.

Sabe-se que o hormônio tiroideano (HT) é fundamental para o desenvolvimento ósseo normal. Contudo, os mecanismos através dos quais o HT regula esse processo são pouco entendidos. Recentemente, o sistema nervoso simpático (SNS) foi identificado como um potente regulador do metabolismo ósseo. Estudos do nosso grupo mostraram que os adrenoceptores ±2 (±2-AR) medeiam ações do SNS no esqueleto, bem como a interação do SNS com o HT para regular a massa e estrutura ósseas. Identificamos, ainda, a presença dos adrenoceptores ±2A, ±2B, e ±2C (±2A-AR, ±2B-AR, e ±2C-AR) nas lâminas epifisiais (LE) de camundongos. Em camundongos com deleção gênica isolada do ±2A-AR e ±2C-AR (±2A-AR-/- e ±2C-AR-/-), observamos que a morfologia da LE é alterada, que os ossos longos são menores em relação àqueles de animais selvagens (Selv) e que há atraso na ossificação endocondral. Além disso, demonstramos que os efeitos do HT na morfologia da LE e no crescimento longitudinal ósseo dos animais ±2A-AR-/- e ±2C-AR-/- também estão alterados. Esses achados sugerem fortemente que o HT também interage com o SNS para regular o crescimento e desenvolvimento ósseos. Esses achados, entretanto, não demonstram se as ações do SNS e se a sua interação com o HT ocorrem diretamente no esqueleto. Através de um sistema de cultura de órgão de fêmures e tíbias, derivados de animaisSelv, ±2A-AR-/- e ±2C-AR-/-, este estudo tem como objetivos investigar(i) se o ±2A-AR e ±2C-AR têm ação direta, ou seja, local (esquelética) no crescimento e desenvolvimento ósseos de camundongos; e (ii) se o HT interage com o ±2A-AR e/ou ±2C-AR, diretamente no esqueleto, para regular esses processos. Os achados deste estudo poderão elucidar novos mecanismos através dos quais o HT regula o desenvolvimento esquelético.

Um dos mais importantes achados dos últimos anos no campo de metabolismo ósséo foi o de que o remodelamento ósseo está sujeito ao controle do sistema nervoso central (SNC), com o sistema nervoso simpático (SNS) agindo como efetor periférico. Uma série de estudos sugere que SNS regula negativamente a massa óssea, agindo exclusivamente via receptor beta2-adrenérgico (B2-AR), expresso em osteoblastos. Entretanto, estudos recentes do nosso grupo demonstraram que camundongos com dupla inativação dos genes dos receptores adrenérgicos alfa2A e o alfa2C (a2A/a2C-AR-/-) apresentam fenótipo de alta massa óssea (AMO), apesar de apresentarem hiperatividade simpática crônica e B2-AR intacto. Além disso, demonstramos que esses camundongos knockouts (KO = com inativação gênica) são resistentes à osteopenia induzida pelo excesso de hormônio tiroideano (HT). Observamos, ainda, que camundongos com inativação isolada do a2A-AR ou do a2C-AR são resistentes à redução do crescimento longitudinal ósseo induzida pela tirotoxicose. Vimos, ainda, por imunohistoquímica, que ambos os receptores (a2A-AR e a2C-AR) são expressos no tecido ósseo, em condrócitos da zona de reserva e da zona pré-hipertrófica das lâminas epifisiais e em condrócitos hipertróficos de centros de ossificação secundários de camundongos. Esses achados sugerem fortemente que o (i) B2-AR não é o único adrenoceptor envolvido no controle do metabolismo ósseo e que (ii) o SNS interage com o HT para regular não só a massa óssea, mas também o crescimento longitudinal ósseo. Além disso, os nossos achados levantam as hipóteses de que (i) o a2A-AR e/ou a2C-AR também apresentam um papel importante na mediação das ações do SNS no esqueleto e que (ii) esses receptores estão envolvidos na interação do HT com o SNS para regular o metabolismo, crescimento e desenvolvimento ósseos. Neste projeto, temos como objetivos: (i) avaliar se a inativação isolada do a2A-AR ou a2C-AR e se a dupla inativação desses receptores (a2A/C-AR-/-) interferem no crescimento longitudinal ósseo, na ossificação endocondral e intramembranosa de camundongos; (ii) caracterizar o fenótipo da lâmina epifisial de camundongos a2A-AR-/-, a2C-AR-/- e a2A/C-AR-/-; (iii) investigar se a ação do HT no crescimento ósseo depende do a2A-AR e/ou do a2C-AR, avaliando o efeito do HT na estrutura da lâmina epifisial e no crescimento longitudinal ósseo dos camundongos KOs; (iv) avaliar se vias conhecidas de ação do HT na lâmina epifisial (via do GH/IGF-1 e via do Wnt/Beta-catenina) são afetadas pela inativação isolada do a2A-AR ou a2C-AR e pela dupla inativação desses receptores (a2A/C-AR-/-); (v) investigar se a ação do HT na ossificação endocondral e intramembranosa depende do a2A-AR e/ou do a2C-AR. Os estudos propostos poderão trazer novas informações a respeito dos mecanismos através dos quais o HT regula o crescimento e desenvolvimento do esqueleto

Neste projeto, temos como objetivos: (i) avaliar se a inativação isolada dos adrenoceptores α2A ou α2C e se a dupla inativação gênica desses receptores (α2A/C-AR-/-) interferem no crescimento longitudinal ósseo, na ossificação endocondral e intramembranosa de camundongos; (ii) caracterizar o fenótipo da lâmina epifisial de camundongos α2A-AR-/-, α2C-AR-/- e α2A/C-AR-/-; (iii) investigar se a ação do hormônio tiroideano (HT) no crescimento ósseo depende do α2A-AR e/ou do α2C-AR, avaliando o efeito do HT na estrutura da lâmina epifisial e no crescimento longitudinal ósseo dos camundongos KOs; (iv) avaliar se vias conhecidas de ação do HT na lâmina epifisial (via do GH/IGF-1 e via do Wnt/β-catenina) são afetadas pela inativação isolada do α2A-AR ou α2C-AR e pela dupla inativação desses receptores (α2A/C-AR-/-); (v) investigar se a ação do HT na ossificação endocondral e intramembranosa depende do α2A-AR e/ou do α2C-AR. Os estudos propostos poderão trazer novas informações a respeito dos mecanismos através dos quais o HT regula o crescimento e desenvolvimento do esqueleto.

Este projeto foi idealizado pelo Departamento de Anatomia, ICB, em conjunto com a Telemedicina, FMUSP, para a criação de um laboratório de aprendizagem de anatomia integrada à clínica, destinado ao ensino na graduação. Neste laboratório, o cadáver será o principal recurso pedagógico, mas um arsenal de recursos digitais facilitará a integração básico-clínica.

Um dos mais importantes achados dos últimos anos foi o de que o remodelamento ósseo está sujeito ao controle do sistema nervoso central (SNC), com o sistema nervoso simpático (SNS) agindo como efetor periférico. Uma série de estudos sugere que SNS regula negativamente a massa óssea, agindo exclusivamente via receptor b2-adrenérgico (b2-AR), que é expresso em osteoblastos. Entretanto, estudos recentes do nosso grupo demonstraram que camundongos com dupla inativação dos genes dos receptores adrenérgicos ±2A e o ±2C (±2A/±2C-AR-/-) apresentam fenótipo de alta massa óssea (AMO), apesar de apresentarem hiperatividade simpática crônica e b2-AR intacto. Além disso, demonstramos que esses camundongos knockouts (KO = com inativação gênica) são resistentes à osteopenia induzida pelo excesso de hormônio tiroideano (HT). Observamos, ainda, que camundongos com inativação isolada do ±2A-AR ou do ±2C-AR são resistentes à redução do crescimento longitudinal ósseo induzida pela tirotoxicose. Vimos, ainda, por imunohistoquímica, que ambos os receptores (±2A-AR e ±2C-AR) são expressos no tecido ósseo, em condrócitos da zona de reserva e da zona pré-hipertrófica das lâminas epifisiais e em condrócitos hipertróficos de centros de ossificação secundários de camundongos. Esses achados sugerem fortemente que o (i) ²2-AR não é o único adrenoceptor envolvido no controle do metabolismo ósseo e que (ii) o SNS interage com o HT para regular não só a massa óssea, mas também o crescimento longitudinal ósseo. Além disso, os nossos achados levantam as hipóteses de que (i) o ±2A-AR e/ou ±2C-AR também apresentam um papel importante na mediação das ações do SNS no esqueleto e que (ii) esses receptores estão envolvidos na interação do HT com o SNS para regular o metabolismo, crescimento e desenvolvimento ósseos. Neste projeto, temos como objetivos:(i) avaliar se a inativação isolada do ±2A-AR ou ±2C-AR e se a dupla inativação desses receptores (±2A/C-AR-/-) interferem no crescimento longitudinal ósseo, na ossificação endocondral e intramembranosa de camundongos; (ii) caracterizar o fenótipo da lâmina epifisial de camundongos ±2A-AR-/-, ±2C-AR-/- e ±2A/C-AR-/-; (iii) investigar se a ação do HT no crescimento ósseo depende do ±2A-AR e/ou do ±2C-AR, avaliando o efeito do HT na estrutura da lâmina epifisial e no crescimento longitudinal ósseo dos camundongos KOs; (iv) avaliar se vias conhecidas de ação do HT na lâmina epifisial (via do GH/IGF-1 e via do Wnt/²-catenina) são afetadas pela inativação isolada do ±2A-AR ou ±2C-AR e pela dupla inativação desses receptores (±2A/C-AR-/-); (v) investigar se a ação do HT na ossificação endocondral e intramenbranosa depende do ±2A-AR e/ou do ±2C-AR. Os estudos propostos poderão trazer novas informações a respeito dos mecanismos através dos quais o HT regula o crescimento e desenvolvimento do esqueleto.