João Paulo G. Camporez.

Estilo de vida e o aumento do consumo calórico contribuem amplamente para o desenvolvimento de obesidade, resistência à insulina, diabetes tipo 2 (DM2) e doenças cardiovasculares. Esse consumo excessivo de alimentos hipercalóricos, com saciedade inadequada e muito palatável, tem promovido o aumento da obesidade e, como consequência, aumento da prevalência da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), que chega a cerca de 30 dos adultos e 10 das crianças em países desenvolvidos. A DHGNA possui um amplo espectro de anormalidades histológicas, podendo evoluir para Esteatohepatite Não Alcoólica (EHNA), caracterizada por esteatose macro e/ou microvesicular, infiltrado inflamatório e balonização hepatocelular em área da veia centrolobular (zona III), podendo apresentar fibrose e corpúsculos de Mallory. Sendo o fígado um órgão central no controle do metabolismo energético, o comprometimento de seu funcionamento desempenha um papel importante no desenvolvimento de resistência à insulina e DM2. Uma proteína conhecida como Galectina-3 (Gal-3) apresenta-se elevada no plasma tanto de humanos como de roedores obesos, com estudos sugerindo que essa proteína contribui para a resistência à insulina relacionada a obesidade e inflamação. Além disso, demonstramos em um estudo do nosso grupo que a expressão da Gal-3 está aumentada no fígado de um modelo experimental de EHNA (Camargo et al., 2022). Outros estudos também demonstraram que a ausência de Gal-3 protege camundongos contra fibrose renal e hepática, além de melhorar a função imune, sugerindo que a Gal-3 pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento ou gravidade da EHNA e resistência hepática à insulina. Dessa forma, o objetivo desse projeto é estudar o potencial terapêutico da inibição da Gal-3 no desenvolvimento de EHNA e resistência hepática à insulina em um modelo experimental.

Estilo de vida e o aumento do consumo de dieta rica em gorduras contribuem amplamente para o desenvolvimento de obesidade, resistência à insulina, diabetes tipo 2 (DM2) e doenças cardiovasculares. Além disso, doenças cardiovasculares associadas a complicações metabólicas, como resistência à insulina e obesidade, são menos prevalentes em mulheres jovens do que em homens na mesma idade ou mulheres na pós-menopausa. Diversos mecanismos são atualmente considerados como causadores da resistência à insulina, como metabolismo anormal de lipídios e acúmulo ectópico do mesmo, disfunção mitocondrial, além de inflamação e estresse de retículo endoplasmático. Uma das consequências do estilo de vida ocidental e dieta rica em gorduras é a Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA), que afeta cerca de 30 dos adultos e até 10 das crianças em países desenvolvidos. Nas últimas décadas, dados provenientes de estudos clínicos e experimentais revelaram que o estradiol (mais potente estrogênio) contribui enormemente para a homeostase glicêmica. De fato, a redução da concentração de estrogênio durante a menopausa é associada com o aumento de gordura visceral e, por sua vez, doenças metabólicas como resistência à insulina, DM2 e doenças cardiovasculares. Sendo o fígado um órgão central no desenvolvimento do DM2, o objetivo geral desse projeto é estudar (in vivo e in vitro) a função do receptor de estrogênio alpha (ER#945;) sobre o metabolismo energético hepático utilizando cultura celular primária de hepatócitos e animais com modulação da expressão do ER#945; no fígado (knockdown ou overexpression) através do uso de vírus adeno associado (AAV) para avaliação ou animais com deleção do ER#945; especificamente no fígado (sistema Cre-Lox). Esse projeto permitirá o estabelecimento de uma nova linha de pesquisa no departamento envolvendo o impacto da sinalização de hormônios sexuais, como o estradiol, sobre o metabolismo energético, além dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento da DHGNA e possíveis alvos e novas abordagens para o desenvolvimento de tratamento/prevenção da DHGNA e DM2. Além disso, esse projeto permitirá o estabelecimento da técnica, considerada padrão ouro, de clamp hiperinsulinêmico-normoglicêmico em camundongos com o uso de traçadores radioativos para determinar possíveis alterações no metabolismo da glicose in vivo. O estabelecimento dessa técnica no departamento permitirá contribuir, com excelência, a alta demanda para fenotipagem de camundongos com relação ao metabolismo da glicose.