Gustavo Henrique Goulart Trossini.

Evento composto por uma "summer School" para alunos do do programa de pós-graduação da FCF-USP e alunos da University of Münster/GE com foco em Doenças Negligenciadas e reunIão e workshop entre os docentes participantes do projeto WWU-USP-ND, para preparação de proposta de projeto em conjunto.,

Evento científico com participação de palestrantes do Brasil e exterior. Auxílio FAPESP

Evento científico com participação de palestrantes do Brasil e exterior. Oportunidades para colaboração científica e entre industria e universidade. Auxilio FAPESP.

Chamada CNPq/MCTI/FNDCT N 22/2024 - Programa Conhecimento Brasil - Apoio a Projetos em Rede com Pesquisadores Brasileiros no Exterior

Estudos já estabeleceram a relação causal entre a resposta imune e a apresentação de antígenos, há entretanto uma lacuna no conhecimento que pode ser descrita como a influência do arcabouço genético de dado hospedeiro na qualidade da resposta que este apresenta frente um dado patógeno, ou seja, a contribuição multi epitopos na configuração de resposta imune em contraste com o perfil HLA de grupos de pacientes. Este projeto almeja estabelecer estas primeiras conexões na problemática apresentada pela pandemia causada pelo SARS-CoV-2. Ao produzirmos informações sobre a distribuição dos complexos de histocompatibilidade principais da população acometida pela COVID-19 jogaremos luz sobre possíveis diferenças nas respostas, dado a ser auferido das quantificações de citocinas circulantes nestes pacientes, pela metodologia proposta, somado à identificação de perfis HLA mais frequentes e contrapostos com o mapeamento de epitopos para proteomas completos de SARS-CoV-2. Este conjunto de dados será combinado com o mapeamento de epitopos para IgA e IgG contemplando o proteoma completo do vírus em microarranjos de oligopeptídeos sobrepostos. A matriz de dados gerada será então analisada por diferentes ferramentas de aprendizado de máquina em análise de dados multivariados por métodos não supervisionados de modo a gerar informações sobre quais epitopos estão associados a diferentes respostas nos grupos acometidos em seus diferentes níveis de gravidade da doença e/ou outros fatores clínicos de relevo.As correlações propostas neste estudo são de alto valor agregado e poderão servir ainda como ferramentas para o desenvolvimento de novos métodos diagnósticos para COVID-19, bem como outros patógenos, funcionando como prova de conceito para novas abordagens do problema. Os métodos atuais, tais como o padrão-ouro RT-qPCR, amplamente utilizado no mundo inteiro, ainda apresentam limitações. Da mesma maneira, os métodos sorológicos que estão em utilização nos laboratórios públicos e privados do Brasil, que visam detecção de IgG, IgM e/ou IgA também apresentam seus prós e contras. Todas as limitações são inerentes aos métodos, não existe metodologia 100 perfeita. Portanto, lacunas deixadas pelos métodos diagnósticos de COVID-19 podem ser dirimidos pela adoção de mais uma metodologia, que pode somar e contribuir para melhor tomada de decisão clínica e melhores ações de vigilância epidemiológica considerando os recentes avanços em aprendizado de máquina e a matriz de variáveis propostas para análise neste projeto.

Leishmaniasis is a vector-borne neglected parasitic disease. The WHO estimates that >350 million peopleworld-wide are at risk of infection, with 12 million people currently infected and an economic cost that can beestimated in terms of >3 million working life years lost. However, these figures have been challenged by therecent assessments of the long-term impact of leishmaniasis related scarring and disfigurement on mentalhealth, suggesting the affected population is in the order of 40 million people. The disease is of particularimportance in Brazil where urbanisation and population movements have increased the severity of theimpact, particularly in poorer peri-urban and deforested areas, with ~ 90,000 CL and 15,000 VL new casesbeing reported annually. Significantly, Brazil is epidemiologically unique as all five forms of leishmaniasisoccur in the country: localized cutaneous leishmaniasis (CL), diffuse CL, disseminated CL, mucosal CL, and fatalvisceral leishmaniasis (VL). Current treatment of leishmaniasis is difficult requiring a long, costly course of drugtreatment using old drugs with poor safety indications requiring close medical supervision. Moreover,resistance to current antileishmanials is growing, emphasizing an urgent need for drugs and drug targetscoupled to new modes of action. This project directly maps onto this last aspiration.

Desenvolvimento por meio de ferramentas de aprendizado de máquina uma nova plataforma para predição de propriedades farmacocinéticas (absorção intestinal e absorção oral) de fármacos, candidatos a fármacos e moléculas bioativas.

As doenças negligenciadas são causadas por agentes infecciosos e parasitários como, vírus, bactérias, protozoários e helmintos. Essas doenças são prevalentes em populações de baixa renda que vivem em países em desenvolvimento e são responsáveis por incapacitar e levar milhões de indivíduos à morte. São chamadas de negligenciadas devido a grande relevância médica, acompanhada da pouca atenção dos governos e indústrias farmacêuticas. Dentre estas doenças destacam-se as tripanossomíases, sendo elas doença de Chagas (T. cruzi), doença do sono (T. brucei) e as Leishmanioses (Leishmania sp). A quimioterapia contra essas doenças é antiga, apresenta sérios efeitos adversos, além de serem encontradas cepas resistentes aos fármacos. No caso da doença de Chagas, os dois fármacos disponíveis não são ativos na fase crônica da doença. Este panorama demonstra a necessidade imensa na descoberta de novos agentes quimioterápicos capazes de melhora a condição de vida dos indivíduos infectados. Em geral, tripanossomatídeos possuem um ciclo celular complexo e respondem às diversas circunstâncias ambientais como o organismo de diferentes hospedeiros e vetores. As sirtuínas mostraram-se essenciais para o crescimento in vitro destes parasitas em suas diferentes formas evolutivas. No caso de parasitas como tripanossomatídeos em geral, a superexpressão de Sir2 está relacionada com a sobrevivência de amastigotas. Inibidores de Sir2 como o sirtinol mostraram eficácia como leishmanicidas, e antichagásico em ensaios in vivo. Dessa forma, essas evidências indicam que as Sir2 de tripanossomatídeos podem ser consideradas como alvos biológicos na busca e desenvolvimento de novos fármacos. Assim o objetivo central deste projeto é utilizar ferramentas modernas de química medicinal, na busca de novas entidades químicas capazes de inibir as Sir2 parasitárias. Para isso integraremos metodos computacionais (Modelagem comparativa, Campos de interação molecular, modelo farmacofórico e triagem virtual) com métodos experimentais (Síntese organiza, Expressão de proteínas, Ensaios biológicos) na identificação de inibidores seletivos e potentes de Sir2 parasitárias candidatos a fármacos.

Participação na 253rd ACS national meeting e visita técnica à UCSD.

Participação no 248th ACS national meeting & exposition, com apresentação de trabalhos científicos e realização de visita técnica a UCSF.

Projeto de pesquisa que integra o NAP - Núcleo para Convergência das Ciências da Vida, Física e Engenharia para Inovação em Diagnósticos e Terapias, sob coordenação do Prof. José Eduardo Krieger. Resumo: Our goal is to discover new β-arrestin biased ligands for the AT1R to maximize the desired effects and minimize the untoward or undesired effects. To achieve such objective, we wil use Structure Based Virtual Screening (SBVS) and Ligand Based Virtual Screening (LBVS) . The selected compounds may uncover new opportunities for development of specific, safer and more efficacious therapeutics approaches for cardiovascular and renal diseases.

A esquitossomose é uma das principais causas de morbidade em países Tropicais e Subtropicais, gerando graves consequências socioeconômicas. Atualmente, os fármacos disponíveis para o tratamento da esquistossomose são praziquantel e oxaminiquina, porém relatos de baixa suceptibilidade do parasita a esses medicamentos sugerem a necessidade de outras estratégias terapêuticas para o tratamento dessa doença. Todavia, existe pouco interesse da indústria farmacêutica no desenvolvimento de fármacos contra doenças tropciais e negligenciadas, entre as quais se encontra a esquistossomose. Devido a estes fatores, o presente projeto tem por objetivo geral utilizar ferramentas computacionais (modelos farmacofóricos obtidos a partir da estrutura cristalográfica de SmDHFR e estratégias de acoplamento molecular -docking) para identificar potenciais inibidores desse alvo terapêutico. A fim de garantir a ação seletiva dessas moléculas frente a enzima do parasita, campos moleculares de interação seletivos para SmDHFR serão empregados na construção do modelo farmacofórico que guiará a primeira etapa da triagem virtual. Os estudos computacionais guiaram a seleção de 20 moléculas para avaliação in vitro frente à SmDHFR (teste de dose única e determinação de IC50). Moléculas que apresentarem IC50 inferior a 10μM serão caracterizadas quanto ao seu mecanismo de inibição (competitivo, não competitivo ou incompetitivo) e reversibilidade da inibição. Assim, espera-se que os resultados obtidos ao final desse projeto permitam identificar uma nova classe de inibidores potentes e seletivos de SmDHFR que possam ser consideradas como protótipos para o desenvolvimento de fármacos contra esquistossomose.

Leishmaniases are parasitic diseases caused by about 20 species of the genus Leishmania, obligate intramacrophage protists transmitted by about 30 species of phlebotomine sandflies. Leishmaniases are classified as neglected tropical diseases and the WHO estimates that 12 million people are currently infected with 2 million new cases each year. Current treatment is mainly based on old inorganic drugs such as pentavalent antimonials and second line drugs such as amphotericin B and pentamidine1,2. However, the current antileishmanial therapy displays serious side effects due to toxicity, the costs of adequate therapy are high and drug resistance is increasing. There is an urgent need for development of novel, efficacious, safe and affordable anti-parasitic agents to control and treat leishmaniases3. In the drug design process the selection of metabolic pathways essential for parasite survival, biochemistry target, is fundamental starting point to search new chemotherapeutic agents. Leishmania sirtuins from L. major and L. infantum (LmSir2rp1 and LiSir2rp1 respectively) are important epigenetic regulator enzymes which were named after the Silent information regulator 2 (Sir2). These enzymes, NAD-dependent protein N-acetyl-lysine deacetylasi, were shown to be essential for their in vitro growth presented as good target to be used for design and selection new small molecules antileshmanial candidates.Despite the sequencing of the entire genomes of several leshmania species, only recently a Brazilian group identified, expressed, and characterized biochemically and biophysically a single copy of sirtuin-related gene from L. amazonensis (LaSir2RP1)4. This study opened the possibility for the development of novel antileishmanial sirtuin-based drugs candidate by Structure-Based Drug Design (SBDD) strategyes5. In this context we proposed in the postdoctoral project the use of the SDDD virtual screening strategy to design potent and selective small molecules LmSir2rp1 and LiSir2rp1 inhibitors.

O projeto faz parte do Programa Trust in Science, da GlaxoSmithKline, e dedica-se à identificação de candidatos a fármacos antichagásicos, partindo-se de derivados de síntese e selecionados por triagem virtual. Compreende ensaios in vitro em tripomastigotas e amastigotas de T. cruzi; ensaios de inibição na cruzaína; determinação da cinética de inibição enzimática dos compostos ensaiados, com vistas à compreensão do respectivo mecanismo de ação; triagem virtual de novas coleções de compostos; ensaios de permeabilidade e de biotransformação. Ademais, compreende o scale up da produção da enzima recombinante e dos compostos mais promissores.

O presente projeto objetiva o planejamento computacional, síntese, avaliação eletroquímica e avaliação de cinética bioquímica na inibição da cruzaína e ensaios biológicos in vitro de bioisósteros de semicarbazoas e chalconas. Neste projeto, planeja-se o desenvolvimento de nova geração de inibidores da cruzaína do T. cruzi em um paradigma de Química Medicinal, que envolve a integração de métodos computacionais e experimentais, contemplando planejamento, avaliação biológica e estudos de modelagem molecular visando ao desenvolvimento científico e tecnológico do grupo de trabalho, além da busca racional de um novo candidato a antichagásico.