Francisco Silveira Guimarães.

Dentre os mais de 200 fitocanabinoides presentes na planta Cannabis sativa, o que tem recebido maior atenção em relação ao potencial terapêutico é o canabidiol (CBD). O número de trabalhos científicos voltados a investigar este potencial vem aumentado de forma exponencial. Resultados obtidos nas últimas décadas sugerem que o CBD possa ser útil em um grande número de transtornos neuropsiquiátricos, incluindo a esquizofrenia, transtornos de humor e ansiedade, farmacodependência, autismo, epilepsia e doenças neurodegenerativas como Parkinson e Alzheimer. A contribuição do nosso grupo de pesquisa nesta investigação é significante e amplamente reconhecida na literatura mundial. Não obstante, diversos aspectos da farmacologia do CBD e moléculas semelhantes permanecem obscuros. O maior deles diz respeito ao mecanismo de ação. Trabalhos do nosso grupo foram pioneiros em demonstrar que o CBD atua, in vivo, por diversos mecanismos, que dependem, pelo menos em parte, da condição para a qual ele está sendo empregado. Como mais de 60 alvos moleculares do CBD já foram descritos por estudos in vitro, o envolvimento de diversos destes alvos nos efeitos observados in vivo ainda necessitam ser investigados. Outro ponto ainda pouco explorado da farmacologia do CBD é o seu uso como tratamento complementar (uso add-on) a fármacos bem estabelecidos para aumento de eficácia e/ou diminuição de efeitos adversos. Frente a isso, este projeto objetiva dar continuidade à pesquisa das propriedades farmacológicas do CBD e moléculas semelhantes desenvolvida pelo nosso grupo procurando investigar, como objetivos específicos: 1. o envolvimento de mecanismos in vivo ainda pouco explorados do CBD, como a influência e interação entre fatores neurotróficos e mecanismos inflamatórios com alterações na microbiota entérica nos seus efeitos terapêuticos e preventivos (outro ponto pouco estudado); e 2. o potencial do uso do CBD como terapia add-on em transtornos neuropsiquiátricos.

O projeto visa investigar o efeito e possíveis mecanismos do tratamento repetido com o canabidiol em modelo de discinesia tardia induzida pelo uso crônico de haloperidol

Particpamos como líder de um dos grupos vinculado ao INCT com o objetivo de investigar o efeito do canabidiol em modelos pr'-e-clíncios de ansiedade, depressão, esquizofrenia e parkinson

Nos últimos 15 anos nosso grupo tem contribuído para a elucidação do papel do óxido nítrico (NO) e endocanabinóides (eCBs) em funções e disfunções do sistema nervoso central. Mostramos que a manipulação destes neurotransmissores atípicos modifica respostas comportamentais e autonômicas em modelos animais de ansiedade, depressão, psicoses e transtornos motores. Além disso, também verificamos que um fitocanabinóide, o canabidiol (CBD), que entre outros efeitos pode modificar a neurotransmissão mediada por eCBs, também é capaz de alterar estas respostas tanto em animais de laboratório como em humanos. O objetivo primário do presente projeto, além de dar continuidade a esta linha de pesquisa, abordando questões ainda não respondidas sobre os efeitos comportamentais de canabinóides e NO (por exemplo, locais de ação e efeitos ainda não explorados, presença de possíveis efeitos antiagressivos e antiparkinsonianos do CBD, etc.), é procurar elucidar mecanismos celulares (alterações neuroplásticas e imunológicas) e moleculares (vias de sinalização) responsáveis por estes efeitos. Para isso empregaremos uma abordagem ampla, integrando técnicas comportamentais e de registro autonômico com medidas de expressão gênica, atividade neuronial em grupos específicos, alterações epigenéticas e silenciamento gênico. Como resultado, além de ampliar nosso conhecimento sobre estes sistemas (NO e eCBs) e os mecanismos de ação do CBD, iremos incorporar abordagens metodológicas novas e importantes ao grupo bem como possibilitar a formação de recursos humanos nas áreas de Neurociência e Farmacologia.

Projeto de cooperação Internacional com a Universidad Complutense de Madrid que objetiva investigar possíveis efeitos do canabidiol sobre neuroplasticidade

Diversas evidências, muitas obtidas pelo nosso grupo em Ribeirão Preto nos últimos 30 anos, indicam que os sistemas de neurotransmissão mediados pelos neurotransmissores típicos glutamato, GABA e serotonina, e pelo atípico óxido nítrico (NO), estão envolvidos em transtornos neuropsiquiátricos de ansiedade, humor, psicoses e desordens motoras relacionadas. Mais recentemente surgiram evidências que o sistema endocanabinóide também poderia estar relacionado a esses transtornos. O objetivo geral do projeto é o de estender estes resultados, investigando mecanismos (sítios encefálicos específicos e alterações moleculares) pelos quais estes neurotransmissores poderiam modificar estes transtornos. Além disso, pretendemos investigar outros fatores, como hormônios (cortisol, ocitocina) e o canabidiol, que podem interferir e modificar estes sistemas. O projeto empregará uma abordagem multidisciplinar, reforçando e ampliando as colaborações já constituídas entre os laboratórios de nosso grupo de Ribeirão Preto e empregando desde técnicas bem estabelecidas no nosso meio para estudos comportamentais em animais de laboratório, voluntários e pacientes, até trabalhos com tecnologia de ponta em imagem cerebral e biologia molecular. Com isso o projeto pretende contribuir para aumentar o conhecimento em relação aos seguintes problemas específicos: 1. papel de neurotransmissores típicos (serotonina, glutamato) e atípicos (NO, canabinóides) em reações a estímulos aversivos como exposição a predador ou a modelos de ansiedade (labirintos em cruz ou em T elevados, odor do predador, teste de Vogel, resposta emocional condicionada) em estruturas específicas do sistema nervoso central (córtex pré-frontal medial, complexo amigdalóide, núcleo pré-mamilar dorsal, formação hipocampal, substância cinzenta periaquedutal dorsolateral, núcleos da rafe, núcleo cuneiforme); 2. papel de neurotransmissores atípicos nas alterações comportamentais, cardiovasculares e de expressão gênica hipocampal induzidas

Objetiva verificar o efeito do canabidiol sobre alterações comportamentais e moleculares causadas por exposição a predador

O hipocampo é a estrutura do sistema nervoso central que, juntamente com o córtex cingulado e outras estruturas, compõe o sistema límbico. A grande densidade de receptores para glicocorticóides (GCs) liberados pela supra-renal nesta estrutura indica sua participação na modulação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), sendo que a depressão parece estar relacionada a sua incapacidade de estabelecer o controle desse eixo. Drogas antidepressivas como a imipramina, atuam aumentando a atividade e os níveis de RNAm para receptores GCs, como também aumentam a expressão do BDNF, fator neurotrófico derivado do cérebro envolvido com a sobrevida neuronial e plasticidade dopaminérgica, colinérgica e serotoninérgica no SNC. Por outro lado, o papel do óxido nítrico (NO) como neurotransmissor em regiões do cérebro controladoras da emoção vem sendo recentemente explorada. O uso do 7-nitroindazol (7-NI), um inibidor com efeito mais seletivo sobre a enzima sintase neuronial do oxido nítrico (nNOS), mostrou efeito antidepressivo dose-dependente, semelhante ao da imipramina, após injeção sistêmica ou intra-hipocampal em ratos submetidos ao teste de nado forçado (FST). Dentre os mecanismos propostos para explicar esse efeito temos a supressão da ativação dos receptores NMDA, interferência nos mecanismos antidepressivos dependentes da 5-HT, ou ainda, influência sobre a neurogênese hipocampal. Uma hipótese relacionada a esses efeitos é a de que o NO esteja envolvido com as modificações da ativação/desativação de grupos de genes relacionado ao estresse, com reflexo sobre a neurogênese e plasticidade no córtex e hipocampo. Baseado nela, o objetivo do presente estudo é analisar os efeitos da imipramina e do inibidor da enzima óxido nítrico sintase neuronial (nNOS), o 7-NI, sobre o padrão de expressão gênica global de hipocampo de ratos antes e após o evento de estresse por nado forçado por meio da analise seriada de genes expressos (SAGE).

O glutamato é reconhecido como o principal neurotransmissor excitatório no sistema nervoso central de mamíferos. Seus receptores se dividem em dois grandes grupos, ionotrópicos e metabotrópicos. Enquanto oito subtipos já foram propostos para os segundos, os receptores ionotrópicos são usualmente divididos em subtipos NMDA, AMPA e Caínico. Uma das conseqüências da ativação de receptores NMDA pelo glutamato é o influxo de cálcio, ocorrendo ativação da enzima sintase do óxido nítrico (NOS) e conseqüente formação do óxido nítrico (NO). Nos últimos anos nosso grupo tem sugerido a participação da neurotransmissão mediada por glutamato/NO em diversos distúrbios neuropsiquiátricos e/ou funções cerebrais. O objetivo geral do presente projeto é o de dar continuidade à investigação do papel da neurotransmissão mediada por glutamato e NO em transtornos ansiosos, afetivos, motores e psicóticos, bem como testar possíveis novas abordagens terapêuticas para estes distúrbios baseadas em intervenções farmacológicas nos sistemas glutamatérgico e/ou nitrérgico.
Seis grupos de subprojetos são propostos. Os quatro primeiros envolvem de abordagem pré-clínica com modelos animais (exemplos: labirinto em cruz elevado, desamparo aprendido, exposição a predadores, estimulação elétrica/química de áreas aversivas, inibição pré-pulso, catalepsia, lesões motoras) e/ou estudos de alterações moleculares induzidas por tais exposições a tais modelos e/ou por drogas relacionadas a neurotransmissão glutamatérgica/nitrégica. Já os dois últimos grupos envolvem estudos clínicos em voluntários e/ou pacientes através da exposição a modelos indutores de ansiedade (simulação de falar em público) ou sintomas psicóticos (injeção de ketamina) e uso de métodos não invasivos de avaliação (ressonância nuclear magnética, espectroscopia, cortisol salivar).