Patricia Chakur Brum.

RESUMO

A pandemia da COVID-19 e o distanciamento social têm reduzido significativamente o nível de
atividade física na população, de modo que o confinamento pode ser identificado como uma
barreira à prática regular de atividade física.
A inatividade física pode agravar comorbidades em populações de adultos mais maduros e
dentre aqueles com doenças crônicas, incluindo doenças cardiovasculares, câncer e respostas
inflamatórias disfuncionais. Neste cenário, essas populações apresentam um maior risco de
complicações se contraírem a COVID-19. Esses indivíduos devem começar ou continuar a se
exercitar de maneira regular, inclusive durante a corrente pandemia, a fim de manter o bem-estar
psicológico, a saúde física e a capacidade funcional; mitigar potenciais efeitos adversos inerentes
ao tratamento antineoplásico, comorbidades associadas à possível toxicidade medicamentosa
e/ou restringir ou reverter a progressão de outras doenças crônicas.
De fato, um estudo transversal realizado por nosso grupo com 37 mulheres em remissão do
câncer de mama mostrou os efeitos negativos da pandemia da COVID-19 sobre a atividade física
nesse grupo. Mulheres que eram previamente ativas e integram um programa de canoagem na
raia da USP (Remama) diminuíram significativamente seus níveis de atividade física,
aumentaram massa corporal e comportamento sedentário. Assim, intervenções de atendimento
personalizado foram sugeridas para prevenir a ocorrência de excesso de massa corpórea e a
inatividade física nas participantes, uma vez que tais fatores podem impor risco adicional de
recorrência de câncer de mama e agravamento do curso da COVID-19 no caso de infecção pelo
novo coronavírus.

Com o intuito de reduzir e minimizar efeitos deletérios à saúde das mulheres do Remama, deu-
se início ao projeto de aulas online Remama-ON que trata-se de um projeto de extensão

universitária interinstitucional com parceria entre o Instituto do Câncer do Estado de São Paulo
do HC-USP (ICESP), o Centro de Práticas Esportivas da USP (CEPEUSP) e a Escola de
Educação Física e Esporte da USP (EEFEUSP) que era presencial pré-pandemia com
canoagem na raia da USP, tornou-se remoto durante a pandemia, e, pretende-se retomar as
atividades da raia em conjunto com as aulas remotas de condicionamento físico pós-pandemia.
Esse programa de extensão é desenvolvido por equipe multidisciplinar, com apoio de
pesquisadores, professores de educação física e estudantes de graduação e pós-graduação de
diferentes cursos. O projeto visa acolhimento, socialização, promoção de um estilo de vida ativo
e melhora nas capacidades funcionais por meio de aulas de atividade e exercício físico ofertadas
para mulheres em remissão do câncer de mama.
Assim, o presente projeto visa avaliar a influência de uma intervenção remota com atividade
física sistematizada nas variáveis de saúde e qualidade de vida de mulheres em remissão de
câncer de mama durante a pandemia da COVID-19, com a intenção de seguimento dessas
variáveis mediante retorno de atividades presenciais na raia.

RESUMO Dados recentes mostram que o sistema nervoso autônomo, composto pelas divisões simpática eparassimpática, desempenha um papel significante na iniciação e progressão do câncer, influenciandonegativamente o prognóstico do paciente, pois atua como um agente facilitador do microambiente tumoralestimulando o seu crescimento e desenvolvimento. O sistema nervoso simpático, por exemplo, está envolvido naimunomodulação, alterações cardíacas e musculoesqueléticas que estão relacionadas ao câncer, culminando emdoenças sistêmicas associadas, aumento da prevalência de fatores de risco cardiovascular e síndromesparaneoplásicas como a caquexia. Apesar de as estratégias de tratamento do câncer terem evoluído e estaremrelacionadas a um aumento da sobrevida, elas apresentam um impacto limitado nas taxas de cura e na qualidadede vida, além de poderem causar efeitos adversos, tais como, fadiga, dor, déficit cognitivo, cardiotoxicidade eperda de massa muscular. Dessa forma, terapias associadas e complementares, que contribuam para amodulação do sistema nervoso autônomo e para a redução dos efeitos adversos do câncer e de seu tratamentosão essenciais. Assim, o treinamento físico tem se mostrado como uma estratégia eficaz na modulação dosistema nervoso autônomo, reduzindo a atividade nervosa simpática, melhorando o balanço simpatovagal e afunção e estrutura dos músculos cardíaco e esquelético em outras doenças crônicas, como a insuficiênciacardíaca. Dados recentes de nosso grupo mostram que o treinamento físico também atua no microambientetumoral e sobre as células do sistema imune, levando à redução da taxa de crescimento tumoral. No entanto, nãose sabe se esses efeitos benéficos do treinamento físico tanto no microambiente tumoral como nos músculoscardíaco e esquelético estão associados à uma atenuação da disfunção autonômica. Os mecanismos molecularesassociados à ação do sistema nervoso autônomo no câncer também são pouco conhecidos. Porém, nosso grupotem estudado alguns alvos que parecem ser modulados ou interagir com o sistema nervoso autônomo, os quaissão potencialmente modulados pelo treinamento físico. Um destes alvos é a proteína hemoxigenase-1, que atua na degradação do grupo heme da hemoglobina, liberando seus subprodutos e contribuindo para a prevenção dodano celular e miopatia em doenças sistêmicas. Já o outro alvo é o succinato, metabólito da succinatodesidrogenase, que consiste em um complexo enzimático presente na membrana interna da mitocôndria e queparticipa do ciclo de Krebs e da cadeia transportadora de elétrons. Dessa forma, na presente proposta de projetotemático, serão desenvolvidos 10 projetos com o objetivo de elucidar lacunas da literatura relacionadas àmodulação do sistema nervoso autônomo no câncer, com ênfase na sinalização adrenérgica, em modelosexperimentais e em estudos clínicos. Esses projetos serão realizados em duas etapas: Etapa 1 - Relação entresistema nervoso autônomo e câncer - para verificar a influência do sistema nervoso autônomo no crescimentotumoral, no sistema imune, na morfofuncionalidade dos músculos cardíaco e esquelético e nos mecanismosmoleculares; e Etapa 2 - Efeito do treinamento físico - para avaliar o potencial do treinamento físico norestabelecimento da homeostase autonômica, favorecendo o controle da progressão da doença.

RESUMO O sistema nervoso autônomo (SNA) desempenha um papel fundamental na regulação de diversos processos fisiológicos, incluindo a frequência respiratória, pressão arterial, temperatura corporal e metabolismo. Alterações no SNA têm sido associadas à progressão tumoral em diversos tipos de câncer, notadamente o câncer colorretal, favorecendo o desenvolvimento de metástases. De fato, estudos apontam que aproximadamente 80 dos pacientes com câncer metastático apresentam disfunções autonômicas, que, por sua vez, estão ligadas a uma redução na sobrevida desses indivíduos. Nesse contexto, é importante explorar estratégias que possam auxiliar na regulação do SNA em pacientes com câncer colorretal metastático em tratamento quimioterápico, com o objetivo de melhorar o prognóstico e aumentar a sobrevida dessa população. O treinamento físico, especialmente o combinado, surge como uma ferramenta adjuvante de grande relevância, uma vez que tem demonstrado benefícios substanciais em todas as fases do tratamento de diversos tipos de câncer e é capaz de exercer uma influência positiva na modulação do SNA. Este estudo será composto por dois estudos transversais e um estudo longitudinal com pacientes diagnosticados com câncer colorretal metastático submetidos à quimioterapia, sendo que o objetivo geral será avaliar se o treinamento físico combinado melhora as respostas do Sistema Nervoso Autônomo em pacientes com câncer colorretal metastático. E, como objetivos específicos temos: 1. No estudo transversal I, verificar a associação entre o nível de atividade física e a função autonômica antes do início da quimioterapia 2. No estudo transversal II, avaliar a associação entre o nível de atividade física e a função autonômica durante o tratamento quimioterápico 3. No estudo longitudinal, avaliar o impacto do treinamento físico combinado na função autonômica, nível de atividade física, estrutura cardíaca, fluxo sanguíneo e sintomas em pacientes com câncer colorretal metastático. Os participantes desta pesquisa serão pacientes com câncer colorretal metastático que estejam atualmente em tratamento quimioterápico. A amostra será composta por indivíduos que aderiram voluntariamente ao estudo, seguindo critérios específicos de inclusão. Os métodos utilizados envolverão a coleta de dados de forma prospectiva. Serão realizadas avaliações da função autonômica, nível de atividade física, estrutura cardíaca, fluxo sanguíneo e sintomas por meio de protocolos estandardizados e equipamentos especializados. Além disso, os participantes serão submetidos a um programa de treinamento físico combinado, que será supervisionado por profissionais de saúde qualificados. E, quanto aos desfechos pretendidos, nossas hipóteses de estudo são as seguintes:1. Pacientes com um nível mais elevado de atividade física apresentarão uma atividade parassimpática aumentada e um melhor equilíbrio simpato-vagal tanto antes como durante a quimioterapia 2. Pacientes submetidos à quimioterapia e ao programa de treinamento físico combinado demonstrarão uma maior variabilidade da frequência cardíaca, aumento do tônus vagal e melhora dos parâmetros cardiovasculares quando comparados aos indivíduos que não participaram do programa. Em suma, este estudo busca compreender como o treinamento físico combinado pode impactar positivamente a função autonômica em pacientes com câncer colorretal metastático em tratamento quimioterápico. Acreditamos que essa abordagem pode oferecer novas perspectivas e contribuir para a melhoria do prognóstico e da qualidade de vida desses pacientes.

ResumoA maioria dos pacientes com câncer, em tratamento ativo ou não, são sedentários, apesar das evidências científicas e clínicas dos benefícios do exercício físico e da atividade física, como melhora da qualidade de vida e dos sintomas da doença, redução da reincidência do câncer e melhora da sobrevida geral. Estudos demonstraram que tanto os programas de exercícios físicos supervisionados quanto os de atividades físicas não supervisionados apresentam baixa adesão e seus benefícios são limitados em longo prazo entre os sobreviventes de câncer. Portanto, intervenções voltadas para o aumento dos níveis de atividade física têm relevância clínica e psicológica. O presente estudo examinará a viabilidade e eficácia de uma intervenção que combina exercícios em grupo supervisionados com recomendações de estilo de vida ativo, analisando seus efeitos clínicos, psicológicos, fisiológicos, funcionais e imunológicos em sobreviventes do câncer de mama. Mulheres de 35 a 75 anos que concluíram quimioterapia, radioterapia e cirurgia para câncer de mama serão recrutadas no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) e participarão de um ensaio clínico de 16 semanas, grupo paralelo, randomizado e controlado. Elas receberão um livreto com recomendações para alcançar um estilo de vida fisicamente ativo, aumentando o movimento diário geral e realizando pelo menos 150 min/semana de exercícios estruturados. Em seguida, elas serão randomizadas em dois grupos: a) o grupo supervisionado participará de duas sessões/semana de exercícios em grupo de canoagem; b) o grupo não supervisionado deverá atividade física por qualquer meio, como deslocamento ativo, atividades diárias ou exercícios domiciliares conforme recomendado no libreto. Os desfechos primários incluem capacidade aeróbia, atividade física, funcionamento físico e qualidade de vida auto-relatada. Os desfechos secundários são fadiga, presença de linfedema, composição corporal, função imunológica, adesão às diretrizes de atividade física e percepção da autoimagem. Os resultados devem contribuir para o avanço do conhecimento sobre o impacto de uma intervenção de exercícios físicos supervisionados e realizados em grupo para melhorar os aspectos relacionados à saúde, aptidão física e qualidade de vida em mulheres sobreviventes ao câncer de mama. (AU)

O desenvolvimento científico, tecnológico e produtivo do Complexo da Saúde tem se constituído em uma política estratégica para o estado brasileiro ao longo dos anos, vinculado com diferentes agendas estratégicas de Governo (por exemplo, Estratégia Federal de Desenvolvimento 2020-2031 e Estratégia Nacional de Inovação 2021-2024, PPA 2020-2023/OBJETIVO 1234 e PROCIS 2020-2023). A importância conferida ao desenvolvimento tecnológico do ComplexoIndustrial da Saúde demonstra que a superação das dificuldades hoje enfrentadas exige mais do que capacitações parareplicação de tecnologias desenvolvidas externamente. Uma plataforma científico-tecnológica baseada na nanobiofarmacêutica, como a que está estruturada pela rede de pesquisadores do INCT NANOBIOFAR, tem o potencial de contribuir significativamente para o avanço almejado pelo Estado. O NANOBIOFAR busca o desenvolvimento de novos medicamentos para tratamento de doenças crônicas não transmissíveis - e doenças cardiovasculares em particular - uma das principais causas de morte no País e no mundo. Sustenta-se em uma rede nacional e internacional que envolve empresas de base tecnológica, pesquisadores e profissionais altamente qualificados, responsáveis pela publicação de mais de 914 artigos científicos em periódicos internacionais nos últimos 5 anos e com de mais de 90 patentes depositadas. O NANOBIOFAR agrega competências provenientes de diferentes áreas de conhecimento permitindo umaatuação em estágios críticos do desenvolvimento de um medicamento, incluindo produção de modelos animais de doenças,obtenção de novos fármacos, desenvolvimento de novas formulações e realização de ensaios pré-clínicos e clínicos. O NANOBIOFAR contribuirá para a consolidação, em nível nacional, de plataforma científico-tecnológica flexível baseada em nanotecnologia e conceitos terapêuticos inovadores para o desenvolvimento e caracterização de medicamentos de alto valor agregado, com base em inovação incremental e radical..

With the increase in the life expectancy of the population it is estimated that millions of new cases of chronic diseases, such as cancer and heart failure, will be diagnosed in the coming years. Advances in the treatments have significantly improved the survival of patients; however, associated factors such as skeletal muscle mass loss and dysfunction (named cachexia) affect not only patient quality of life, but tolerability and response to treatments. Patients with cachexia exhibit shorter survival than non-cachectic patients, and one major site of cachexia is the main muscle of respiration, the diaphragm. It is known that life-threatening respiratory failure is the major cause of death in cancer patients. However, the molecular basis of diaphragm weakness are poorly understood. Our group have observed that aerobic exercise training (AET) can prevent clinical progression of cancer cachexia in mice, able to reduce tumour burden and severity in addition to modulating skeletal muscle Akt/mTORC1 signalling and muscle size. We have also found in a skeletal muscle proteomic screening a family of eukaryotic initiation factors (EIF-2 signalling) as the most downregulated in the cachectic muscles (FAPESP thematic project #2015/22814-5). eIFs are important to translation initiation and its dysfunction seems to be a feature of cachectic muscles, since we have observed that in our model of cancer cachexia (colon carcinoma CT26) and it was observed in muscle samples from patients. Dr Bowen from University of Leeds (our partner in this application) has recently developed a novel and promising muscle-specific chemical agent (ID#704946) to treat chronic disease-related muscle wasting. It was shown this compound has beneficial effect in attenuating cardiac cachexia and diaphragm dysfunction. It was also reported the compound could restore the levels of the EIF2B-', thus suggesting its capacity of modulating translation initiation, which in addition to the activation of Akt/mTORC1 signalling, is the key processes of muscle hypertrophy. In a current postdoctoral fellowship linked to our Thematic project (FAPESP #2016/26169-0), we have tested whether muscles can maintain its growth ability post-cancer cachexia. We have demonstrated, thought the in vivo manipulation of the Akt/mTORC1 pathway, that the muscles are still able to hypertrophy despite being stressed in such severe atrophic scenario. Taking into consideration that AET can prevent cancer cachexia and after activation of Akt/mTOR signalling the muscles can grow again, and that, up to now, no pharmacological agent against muscle wasting has been identified, it is worth to address the effects of a new and muscle-specific chemical compound. The thematic FAPESP project linked to this application has focus on new therapeutic paradigms based on the cellular and molecular principles underlying treatment of cardiovascular disease and cancer with emphasis on cardiac and skeletal muscle toxicity. This FAPESP/SPRINT application will allow us to study the isolated and combined effects of AET and ID#704946 treatment as a novel approach to preserve respiratory muscle, extend survival, and delay disease progression. For doing that, we have established a multidisciplinary international collaboration combining expertise in clinical exercise physiology and molecular muscle biology. If successful, both groups will, for the first time, study the combination of AET and a muscle-specific drug as an approach to treat chronic disease wasting. Our main results will contribute to the validation of that compound as a future pharmacological interventions against chronic diseases-related cachexia. Therefore, this FAPESP/SPRINT project is a valuable opportunity to strengthen the partnership between the University of Sao Paulo and the University of Leeds, and the thematic FAPESP project serves as a platform for shari

RESUMOO novo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2) e a suadoença, a COVID-19, difundiram-se rapidamente pelo mundo sendo declarada nova pandemiade coronavírus pela Organização Mundial de Saúde em março de 2020.Autoridades de saúde e governos reforçam as medidas preventivas de distanciamentosocial e higiene, a fim de minimizar a circulação do vírus. Em contrapartida, tais restrições têmreduzido significativamente o nível de atividade física na população em geral e uma novapandemia da inatividade física tem sido apontada como uma ameaça à saúde. Dessa forma,o confinamento pode ser identificado como uma barreira à prática regular de atividade física.Aponta-se que a permanência prolongada no domicílio possa estar relacionada à adoção decomportamentos sedentários, incluindo longos períodos na posição sentada, reclinada oudeitada. Assim, as consequências indiretas do distanciamento social podem inferir maioresprejuízos aos subgrupos da população que exibem demandas específicas para manutenção,recuperação e promoção à saúde, a exemplo de indivíduos idosos e portadores de doençascrônicas não transmissíveis; e aqueles vivendo com câncer e sobreviventes da doença.Destaca-se que indivíduos de sedentários de meia idade apresentam risco aumentado demortalidade por câncer.Pacientes sobreviventes de câncer podem apresentar comprometimento do sistemaimune em detrimento da terapia antineoplásica, drogas imunossupressoras e devido acaracterísticas inerentes ao câncer. A faixa etária de pacientes que sobrevive ao câncergeralmente inclui indivíduos mais maduros, colocando-os em maior risco de morbidade emortalidade relacionadas à COVID-19.Nesse contexto, atividades físicas exercem papel terapêutico fundamental especialmentena saúde de indivíduos vivendo com câncer e sobreviventes da doença. A prática de atividadefísica destaca-se como um componente essencial do tratamento do câncer, sobretudo emprogramas que envolvem sobreviventes.Esses indivíduos deve começar ou continuar a se exercitar de maneira regular, inclusivedurante a corrente pandemia, a fim de manter seu bem-estar psicológico, saúde física ecapacidade funcional; mitigar potenciais efeitos adversos inerentes ao tratamentoantineoplásico, comorbidades associadas a possível toxicidade medicamentosa e/ou restringirou reverter a progressão de outras doenças crônicas. Por conseguinte, oferecendo aossobreviventes, a oportunidade de adotarem um estilo de vida mais ativo, saudável e comelevada qualidade de vida.Diante do exposto, o objetivo do presente estudo é avaliar, por meio de questionáriosaplicados online, os níveis de atividade física não supervisionada e a manutenção de estilo devida suficientemente ativo frente às orientações de distanciamento social durante a pandemiada COVID-19 em uma população de sobreviventes de câncer de mama na cidade de SãoPaulo. Além disso, busca-se investigar a correlação entre o nível de atividade física e fatoressociodemográficos, comportamentais e clínicos.

ResumoO treinamento físico aeróbio reduz a incidência de vários tipos de câncer, mas os mecanismos subjacentes a esses efeitos não são totalmente compreendidos. O treinamento físico aeróbio pode afetar a função do baço, que controla a hematopoiese e a resposta imune. Analisando diferentes modelos de câncer, identificamos que camundongos portadores de tumores 4T1, LLC e CT26 apresentaram aumento do baço (esplenomegalia), e o treinamento físico aeróbio atenuou a esplenomegalia induzida pelos modelos LLC e CT26. O treinamento físico aeróbio físico também retardou o crescimento tumoral em camundongos portadores de melanoma B16F10, tumor de cólon 26 (CT26) e carcinoma de pulmão de Lewis (LLC), com menores efeitos em carcinoma mamário 4T1, MDA-MB-231 e camundongos MMTVPyMT. Análises in silico usando perfis de transcriptoma derivados desses modelos revelaram que o fator 4 plaquetário (Pf4) é um dos principais genes regulados positivamente associados à esplenomegalia durante a progressão do câncer. Para entender se o treinamento físico aeróbio modularia a expressão desse gene no tumor e no baço, investigamos particularmente o modelo CT26, que apresentou esplenomegalia e teve uma resposta clara aos efeitos do treinamento físico aeróbio. A análise de RT-qPCR confirmou que camundongos portadores de tumor CT26 treinados tiveram níveis de mRNA de Pf4 diminuídos tanto no tumor quanto no baço quando comparados a camundongos portadores de tumor CT26 não treinados. Além disso, o treinamento físico aeróbio especificamente diminuiu os níveis de mRNA de Pf4 nas células tumorais CT26. O tratamento com aspirina não alterou o crescimento do tumor, a esplenomegalia e os níveis de mRNA de Pf4 no tumor, confirmando que o exercício diminuiu os níveis de mRNA de Pf4 não plaquetário. Por fim, os níveis de mRNA de Pf4 no tumor estão desregulados em amostras de câncer humano do TCGA e preveem a sobrevivência em múltiplos tipos de câncer. (AU)

Apesar do ininterrupto desenvolvimento de novos medicamentos para o tratamento do câncer, a taxa de sobrevivência continua baixa, especialmente naqueles pacientes em estágio avançado da doença.A maioria dos pacientes com metástase vai a óbito num período de três anos. Observações recentes mostram, também, que as novas terapêuticas aumentam a susceptibilidade para doenças cardiovasculares, o que torna o tratamento do paciente com câncer ainda mais desafiador. Disfunção cardíaca por cardiotoxicidade atinge de 10-15 das pacientes com câncer de mama que são submetidas à quimioterapia. Alterações cardíacas associadas à disfunção autonômica têm sido recentemente documentadas em pacientes submetidos à radioterapia para o tratamento de linfoma.Ganho de peso, resistência à insulina e hiperglicemia, dislipidemia e hipertensão arterial são frequentes em pacientes submetidos a bloqueio androgênico ou orquiectomia cirúrgica para tratamento de adenocarcinoma de próstata. Portanto, a busca por novas alternativas de tratamento para o paciente com câncer, quer para a cura da própria doença, quer para eliminar os efeitos colaterais representa um grande desafio.A inatividade física é uma característica muito frequente em pacientes oncológicos. A condição debilitante da doença, o tratamento muito agressivo e o estado psicológico do paciente contribuem para o baixo nível de atividade física em pacientes com câncer. Por outro lado, estudos envolvendo um elevado número de indivíduos são unânimes em mostrar uma relação significativa entre o grau de aptidão física e a taxa de sobrevivência, independentemente da presença de doenças. Estes conhecimentos sugerem que o exercício físico pode ser uma conduta adjuvante no tratamento do câncer. De fato, estudos recentes mostram que o treinamento físico melhora a capacidade física e a qualidade de vida em pacientes com câncer. O nosso objeto de investigação é a identificação de mecanismos moleculares e autonômicos envolvidos nas alterações cardiovasculares provocadas pelo câncer ou quimioterapia e radioterapia utilizados no tratamento dessa doença. Não menos importantes serão os estudos focados em novos paradigmas terapêuticos fundamentados em princípios celulares e moleculares, medicamentos e exercício físico para o tratamento da doença cardiovascular associada ao câncer, com especial atenção na toxicidade do músculo cardíaco e músculo esquelético.Para alcançar esses propósitos, serão desenvolvidos 21 estudos em três áreas: Cardio/Oncologia, Oncologia e Cardiologia.

O câncer de pulmão é a neoplasia mais prevalente no mundo, sendo o carcinoma
 pulmonar de células não pequenas (CPCNP) a neoplasia mais prevalente. Os pacientes são diagnosticados em estágio avançado e mais de 45% apresentam quadro de caquexia, síndrome caracterizada por perda acentuada de massa muscular acompanhada ou não de perda de tecido adiposo. Essa síndrome leva o indivíduo a um quadro severo de perda de proteínas contráteis musculares que culminam com fadiga e aumento da mortalidade. Nosso grupo demonstrou em modelo experimental de caquexia do câncer que aumentos na aptidão cardiorrespiratória estão associados à atenuação da caquexia e melhora a sobrevida. Nós também identificamos alguns alvos em proteomica que poderiam estar relacionados a essa melhora. No presente projeto, pretendemos validar os resultados obtidos em animais a pacientes com CPCNP. Nosso objetivos são:(A) validar alvos proteicos selecionados da análise proteomica nos pacientes com CPCNP e ver sua associação a progressão da caquexia (B) verificar os efeitos da aptidão aeróbia e caquexia para o prognóstico dos pacientes e (C) avaliar se mecanismos imunológicos estarão relacionados a baixa aptidão aeróbia e baixa sobrevida nos pacientes com CPCNP. Pacientes com CPCNP (n=20-30, 50% homens) serão recrutados ao diagnóstico. Pré tratamento e ao longo de 5 meses de quimioterapia, realizaremos vários procedimentos que incluem: coleta de fargmentos de biópsia do músculo VL para investigar os mecanismos envolvidos na caquexia, coleta de sangue para para análise de variáveis imunológicas e inflamatórias e avaliação da capacidade cardiorrespiratória e função muscular. Os objetivos (B) e (C) serão possíveis devido a expertise conjunta dos Dr Turner (University of Bath, UK), Dr Brum (USP, Brasil) e demais pesquisadores associados a esta proposta (Dr. Castro, Dr. Negrão e Dra. Camargo).

A insuficiência cardíaca (IC) é a via final comum da maioria das cardiomiopatias e outras doenças do aparelho circulatório. Considerando a prevalência crescente e a morbimortalidade associada representa um importante problema de saúde pública. Em quadros mais avançados, além do comprometimento funcional, portadores de IC apresentam perda de massa muscular excessiva que pode culminar em caquexia cardíaca; condição que contribui para o mau prognóstico e a mortalidade aumentada. Dentre os mecanismos responsáveis por esse quadro de miopatia esquelética, pouco se sabe sobre a participação das células precursoras miogênicas na manutenção do músculo esquelético durante a progressão da IC. Das etapas que compõem a regeneração, a ativação de precursores miogênicos sucede a resposta inflamatória e caracteriza-se principalmente pela ativação de células satélites, mas também de outras populações de células progenitoras residentes no tecido muscular e oriundas da medula óssea. Dessa forma, o melhor entendimento de como a IC compromete a capacidade de células precursoras regenerarem o músculo esquelético, se faz importante, uma vez que alterações nesse tecido contribuem para a intolerância ao esforço e pior prognóstico observados nos portadores da síndrome. Contudo, até o momento a literatura carece quase que por completo de investigações sobre o fato de o exercício físico aeróbico ser ou não um estímulo efetivo em reverter total ou parcialmente os efeitos da IC sobre a regeneração da musculatura esquelética.

Nos últimos anos, vários grupos de pesquisa nacionais e internacionais, incluído o nosso, vêm mostrando de forma consistente o papel da resposta inflamatória em algumas doenças renais. Apesar dos avanços terem sido mais proeminente em modelos animais, os dados gerados indicam fortemente que as lesões renais agudas e crônica são influenciadas pela resposta imune, considerada estéril, dirigida contra vários compartimentos do néfron. Considerada hoje uma epidemia, as doenças renais apresentam enorme impacto social e econômico com grande morbi­mortalidade para os pacientes. Desta forma, as aquisições de novos conhecimentos que fortaleçam os conhecimentos sobre a fisiopatogenia destas doenças, e o descobrimento de novas estratégias que melhore ou até revertam a progressão da perda de função tornam­se necessárias para melhorar a sobrevida dos pacientes. Especificamente, os resultados obtidos pelo nosso grupo ao longo destes anos mostram que tanto elementos da resposta imune inata, tais como ativação de células endoteliais, ação de ciclooxigenases e da bradicinina, quanto os elementos da resposta imune adaptativa, como os linfócitos T CD4+participam como efetores da lesão renal. Vimos também que simultaneamente ao inicio da resposta inflamatória, o tecido renal é capaz de montar uma resposta citoprotetora que vai desde uma reorganização da expressão de proteínas no retículo endoplasmático à ação da HO­1. Mais recentemente, novas moléculas, hormônios e subtipos celulares foram identificados e mostrados participarem de várias etapas da resposta inflamatória. Com as mudanças de estilo de vida, novos fatores foram acrescentados a lista de co­morbidades das doenças renais, como a obesidade. Juntamente com isso, novos hormônios relacionados à adipogenicidade, alterações de microflora intestinal e moléculas inflamatórias passaram a ter um papel importante na fisiopatogenia da lesão renal. Neste projeto, nós pretendemos aprofundar os estudos sobre a participação da resposta inflamatória nas lesões renais, num contexto atual, levando em conta novas moléculas, subpopulações celulares e moléculas com novas funções, em diferentes modelos de lesão renal aguda e crônica e em modelos de lesão celular "in vitro". Com isso, pretendemos responder a hipótese de trabalho e aos objetivos propostos. Hipótese de trabalho. A resposta inflamatória tem uma participação central na fisiopatogenia da lesão renal aguda e no processo de fibrogênese. Com as descobertas de novos marcadores celulares, de novas moléculas ativas e de novas funções para moléculas já descritas, é factível pensar que, após um estimulo agressor ao rim, esta resposta seja montada com certa especificidade, em termo de fenótipo celular e de grau de ativação, ao mesmo tempo em que o tecido almeja limitar os danos e retornar a sua homeostase inicial. Mais ainda, alterações sistêmicas na quantidade de adiposidade e no perfil da microflora intestinal poderiam modular esta resposta inflamatória, resultando em um novo desfecho funcional. Assim, nós formulamos a hipótese de que uma resposta imune diferenciada com participação de subpopulações pró­inflamatórias de células T e de macrófagos participadistintamente de danos renais agudos e crônicos, via secreção de citocinas ou de novos mediadores recém descobertos ou via interação célula­célula, e que ela sofre influência externa de outros fatores, como a adiposidade. Finalmente, nós acreditamos que a modulação desta resposta imune com diferentes estratégias potencialmente terapêuticas, farmacológicas ou não, possa influenciar o fenótipo e a função das células participantes da resposta imune, em prol de um melhor desfecho funcional para o órgão. (AU)

The present UTFORSK project Enhancing the visibility of Norwegian Higher Education and strengthening cooperation with Brazilian researchers in the field of exercise physiology aims to promote excellence in cardiovascular exercise physiology by linking high-quality research to education of future researchers from Norway and Brazil. To achieve this goal, the UTFORSK project is structured to promote the following activities: (1) student and staff mobility, for participation in courses and ongoing research projects at the partner institutions; (2) internationalization of education, through joint courses to be held both at the Norwegian and the Brazilian partners; (3) research cooperation, by joint supervision of master and PhD students and collaborative research projects; (4) joint seminars and workshops, to allow youngresearchers to present and discuss their work with more experienced and renowned scientists.The aforementioned activities will enable young scientists to face challenges and opportunities in the field of exercise physiology, which will bring real benefits for the career of future scientists in both participating countries. By combining the expertise from the partners institutions, the project will not onlystrengthen the international research network, but also link research and education, thereby promotinginternational quality in exercise physiology.

The present UTFORSK project ?Enhancing the visibility of Norwegian Higher Education and strengthening cooperation with Brazilian researchers in the field of exercise physiology? aims to promote excellence in cardiovascular exercise physiology by linking high-quality research to education of future researchers from Norway and Brazil. To achieve this goal, the UTFORSK project is structured to promote the following activities: (1) student and staff mobility, for participation in courses and ongoing research projects at the partner institutions; (2) internationalization of education, through joint courses to be held both at the Norwegian and the Brazilian partners; (3) research cooperation, by joint supervision of master and PhD students and collaborative research projects; (4) joint seminars and workshops, to allow youngresearchers to present and discuss their work with more experienced and renowned scientists.The aforementioned activities will enable young scientists to face challenges and opportunities in the field of exercise physiology, which will bring real benefits for the career of future scientists in both participating countries. By combining the expertise from the partners institutions, the project will not onlystrengthen the international research network, but also link research and education, thereby promotinginternational quality in exercise physiology.

Edital Pró-INFRA USP 2012/2013-Programa da Reitoria da USP de Ampliação e Melhoramento da Infraestrutura de Pesquisa (INFRA-USP)

O exercício físico regular constitui uma terapêutica não-farmacológica cada vez mais utilizada no tratamento das doenças cardiovasculares. O presente projeto de pesquisa abordará dois tópicos de grande interesse na área ?exercício físico e doenças cardiovasculares?, porém ainda pouco investigados: 1) bases moleculares do exercício físico na função/estrutura cardiovascular em doenças do aparelho circulatório, e 2) bases moleculares do exercício físico na miopatia esquelética induzida pela insuficiência cardíaca. Nesse sentido o presente projeto apresenta 4 subprojetos cujos objetivos serão detalhados a seguir. Avaliaremos os efeitos do treinamento físico aeróbico na modulação da função/dinâmica mitocondrial e no perfil de expressão de microRNAs em modelos experimentais de insuficiência cardíaca e hipertensão arterial. Em nível vascular, estudaremos os efeitos do treinamento físico na expressão de miRNA envolvidos na angiogênese, e sua aplicação no tratamento da hipertensão arterial. Por fim, estudaremos os efeitos do treinamento físico na miopatia esquelética decorrente da insuficiência cardíaca. Para isso, avaliaremos o impacto do treinamento físico aeróbico na sinalização celular envolvida na disfunção/atrofia muscular utilizando três diferentes abordagens: modelo genético de camundongos com hiperatividade simpática (que desenvolve atrofia muscular associada à insuficiência cardíaca); ratos com insuficiência cardíaca (etiologia isquêmica) tratados com antioxidante (N-acetilcisteína); e pacientes com insuficiência cardíaca submetidos ao exercício físico. Acreditamos que os projetos supracitados preenchem lacunas atualmente abertas e incipientes no entendimento dos benefícios do exercício físico no tratamento de doenças cardiovasculares. Ainda, a utilização de uma abordagem translacional facilitará a validação e aceitação dos resultados obtidos, e contribuirá para a produção de trabalhos relevantes e impactantes.

Projeto ?Laboratório Didático de Realidade Virtual na promoção de Atividade Física, Lazer, Saúde e Reabilitação?. Projeto com financiamento pela Pro Reitoria de graduação ? Pro Inova Lab 2012, Universidade de São Paulo.
Finalizado 2013

Evidências acumuladas mostram que o exercício físico tem um papel importante nas doenças cardiovasculares. O presente estudo focalizará os efeitos que o treinamento exercício pode ter nos controles mecanorreflexo e metaborreflexo que regulam a atividade nervosa simpática, em pacientes com insuficiência cardíaca. Além disso, nós investigaremos os mecanismos celulares envolvidos nesses controles. Em nível vascular, nós estudaremos os efeitos do treinamento físico na expressão de miRNA envolvidas na angiogênese cardíaca, em ratos espontaneamente hipertensos. Nós investigamos, também, a influência do treinamento físicio na pró-inflamação, estresse oxidativo e enzimas anti-oxidantes em células endoteliais da artéria femural de humanos, e a mofologia e função vascular de animais com insuficiência cardiaca. A seção final será dedicada aos efeitos do treinamento físico no remodelamento cardiaco e miopatia esquelética na insuficiência cardiaca. Para alcançar esta meta, nós estudaremos os efeitos do treinamento físico na via de calcineurina e síntese e degradação de proteínas com duas abordagens diferentes: pacientes com insuficiência cardiaca submetidos à terapia de ressincronização cardiaca e pacientes com insuficiência cardiaca tratados com testosterona. Além disso, nós estudaremos o papel da angiotensina II na melhora da miopatia esquelética provocada pelo treinamento físico. Finalmente, nós fecharemos esta seção investigando se a melhora na miopatia cardíaca e esquelética na insuficiência cardiaca está associada à intensidade do treinamento físico.

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica de mau prognóstico caracterizada por disfunção cardíaca associada à intolerância aos esforços, retenção de fluido e redução da longevidade. Recentemente, os conhecimentos sobre a fisiopatologia da IC estabeleceram que além dos distúrbios hemodinâmicos e neuro-humorais associados à doença, alterações na dinâmica mitocondrial podem ser prejudiciais ao tecido cardíaco. A dinâmica mitocondrial é caracterizada pelo movimento da organela ao longo da célula, pela regulação de sua estrutura (morfologia e distribuição) e por sua conectividade. Esse fenômeno é regulado diretamente pelos processos de fusão e fissão mitocondriais. De fato, a mutação de proteínas envolvidas no equilíbrio entre fusão e fissão resulta em fragmentação mitocondrial com significativa perda de sua função em diferentes modelos celulares.Com o objetivo de melhor compreender os mecanismos celulares envolvidos nos processos de fusão e fissão mitocondriais na IC, no presente projeto de pesquisa pretendemos caracterizar o perfil da expressão gênica e protéica da Mfn1, Mfn2 e OPA1 (GTPases envolvidas na fusão mitocondrial); e Drp1 e Fis1 (GTPases envolvidas na fissão mitocondrial) no coração de ratos com IC de etiologia isquêmica. Subsequentemente, avaliaremos algumas alterações pós-traducionais como a clivagem da OPA1 e a fosforilação da Drp1 nos sítios das serinas 600 e 637, envolvidas na regulaç(mais)ão da dinâmica mitocondrial. Considerando que mudanças no balanço fusão/fissão podem levar à disfunção mitocondrial, avaliaremos no tecido cardíaco dos animais sham e com IC o consumo de oxigênio mitocondrial, a atividade do complexo III da cadeia transportadora de elétrons da mitocôndria, o potencial da membrana interna da mitocôndria, a produção mitocondrial de peróxido de oxigênio, a permeabilidade dos poros mitocondriais e o extravasamento de citocromo c da mitocôndria para o citosol. Por fim, será analisada a função cardíaca e o remodelamento ventricular esquerdo nesses animais. Uma vez caracterizada a dinâmica mitocondrial nesse modelo de IC, será de grande valia estudar o efeito do treinamento físico aeróbico, utilizado como uma forma de terapia não-farmacólogica no tratamento da IC, sobre a dinâmica e função mitocondrial. Portanto, no presente projeto de pesquisa temos como objetivo: 1) caracterizar a dinâmica mitocondrial na IC, 2) estudar sua relação com a função mitocondrial e 2) estudar o efeito do treinamento físico aeróbico nessa dinâmica mitocondrial em ratos com IC de etiologia isquêmica. Esse estudo torna-se interessante uma vez que a compreensão mais detalhada da dinâmica mitocondrial cardíaca na IC, bem como sua regulação por alterações pós-traducionais serão de grande valia para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da IC. Para esse projeto, colaboraremos com a Profa. Dra. Alicia Juliana Kowaltowski do Depto de Bioquímica do Instituto de Química da USP, especialista em mitocôndria e contaremos com o apoio da Profa. Dra. Daria Mochly-Rosen da Universidade de Stanford, CA-USA, e do Prof. Dr. Carlos Eduardo Negrão (EEFEUSP / InCor, FMUSP). Acreditamos que a implantação dessas técnicas de avaliação da dinâmica e função mitocondrial será de grande valia para o Departamento de Biodinâmica da Escola de Educação Física e Esporte da USP.

O objetivo do presente estudo é investigar a contribuição da proteína cinase betaII e epislon na função e remodelamento cardíacos associados à insuficiência cardíaca de diferentes etiologias

A Insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome de alta incidência e mau prognóstico, caracterizada por fadiga, dispnéia e grande limitação ao exercício físico. As alterações relativas à tolerância ao exercício físico podem estar associadas ao já demonstrado comprometimento centrar (ex. diminuição do débito cardíaco e fração de ejeção) bem como alterações morfofuncionais da musculatura esquelética (alteração periféricas). Uma vez que as últimas foram observadas posteriormente às centrais, recentemente vem sendo ampliado o número de estudos sobre o envolvimento da musculatura esquelética na intolerância ao esforço observada na IC. A hipótese que orienta essa nova abordagem propõe que pelo menos em parte, o comprometimento pode ser atribuído a alterações periféricas, ou seja, na musculatura esquelética, e ficou conhecida como hipótese muscular proposta por Lundi et al. (2001).

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica de mau prognóstico caracterizada por disfunção cardíaca associada à intolerância aos esforços, retenção de fluído e redução da longevidade. Além dos mecanismos fisiopatológicos da IC já amplamente conhecidos como distúrbios hemodinâmicos e neuro-humorais associados à síndrome, recentemente, tem sido dado destaque a alterações no controle de qualidade de proteína (CQP) no tecido cardíaco. O controle de qualidade de proteína é conhecido como o processo de monitoramento e proteção da célula ao acúmulo de proteínas mal-enoveladas, cujo acúmulo é tóxico ao tecido cardíaco e culmina em deterioração da função cardíaca. As bases moleculares do CQP cardíaco, recentemente demonstradas, apontam para a necessidade de vias celulares de degradação protéica intactas para o bom funcionamento da bomba cardíaca com a finalidade de evitar o acúmulo de proteínas mal-enoveladas no tecido cardíaco. De fato, mutações em componentes do CQP cardíaco resultam em acúmulo de proteínas mal-enoveladas e levam à disfunção cardíaca tanto em modelos animais quanto em humanos. Responsável por degradar cerca de 90% das proteínas celulares, o sistema ubiquitina-proteassoma (SUP) é o principal agente regulador do CQP. Nesse sentido, nossos dados preliminares mostram que na IC resultante do infarto do miocárdio em ratos, há prejuízo da atividade do SUP cardíaco acompanhado pelo acúmulo (mais)de proteínas oxidadas e mal-enoveladas. Cabe também ressaltar que esse acúmulo de proteínas oxidadas está associado à disfunção cardíaca. Além disso, constatamos que durante o estabelecimento da IC ocorre um aumento exacerbado da atividade da proteína quinase C (PKC) isoforma bII no coração. Considerando que a subunidade proteassomal catalítica 20S apresenta seqüências consenso passíveis de fosforilação pela família da PKC, composta por 12 diferentes isoformas que exercem importante papel no controle da função cardíaca na IC, investigaremos possíveis interações inter-moleculares entre diferentes isoformas de PKC e o proteassoma, bem como suas conseqüências para o CQP cardíaco. De fato, resultados preliminares desse estudo demonstram que dentre as diferentes isoformas de PKCs ativadas na progressão da IC, somente a PKCbII é capaz de fosforilar o complexo proteassomal 20S in vitro, resultando em diminuição da sua atividade em 50%.No presente projeto de pesquisa utilizaremos inicialmente um modelo de infarto do miocárdio em ratos para melhor caracterizar o CQP cardíaco ao longo do estabelecimento da IC. Em paralelo, analisaremos o perfil de expressão protéica e ativação das diferentes isoformas de PKC na IC. Subsequentemente, confirmaremos as interações intermoleculares (PKC-complexo proteassomal 20S) observadas em ensaio in vitro utilizando cultura de cardiomiócitos de ratos neonatos isolados. Para isso, utilizaremos siRNA e peptídeos inibidores específicos de cada isoforma de PKC. Após a confirmação da modulação do CQP pelas PKCs, avaliaremos os efeitos da inibição sustentada da interação proteína-proteina (PKC -complexo proteassomal 20S) no CQP, função cardíaca e sobrevida em modelo animal de IC. A inibição sustentada será realizada por meio da utilização de peptídeos inibidores específicos para cada isoforma de PKC. Acreditamos que a disfunção no CQP na IC é decorrente de alterações pós-traducionais proteassomal mediadas, em partes, pela ativação de diferentes isoformas de PKCs. Para esse projeto, colaboraremos com a Profa. Dra. Daria Mochly-Rosen da Universidade de Stanford, CA-USA, especialista em PKCs e contaremos com o apoio do Prof. Ulrik Wisloff da Universidade de Ciências e Tecnologia, Trondheim, Noruega, e do Prof. Dr. Carlos Eduardo Negrão (EEFEUSP / InCor, FMUSP). Uma compreensão mais detalhada do CQP cardíaco na IC, bem como sua regulação por interações intermoleculares será de grande valia para o futuro emprego de