Thomas Prates Ong.

A obesidade é um dos principais problemas de saúde pública no Brasil, onde metade da população
adulta apresenta peso excessivo e a obesidade infantil aumentou consideravelmente nos últimos
anos. Isso é especialmente preocupante visto que a obesidade influencia não
apenas a saúde da mulher como a de seus filhos, efeito denominado de ?programação metabólica?. Mais recentemente, tem-se descrito que a obesidade paterna também programa a saúde metabólica de seus filhos. o início do desenvolvimento representa janela de oportunidade relevante para o estabelecimento de estratégias de promoção da saúde e redução do risco de doenças crônicas como câncer de mama ao longo do ciclo de vida. O consumo tanto materno como paterno de alimentos contendo compostos polifenólicos como o suco de laranja representa possibilidade interessante nesse contexto. Vale ressaltar, entretanto, serem ainda muito limitados os estudos com foco no potencial preventivo do consumo de alimentos ricos em compostos polifenólicos no contexto da programação metabólica e do risco do câncer de
mama na prole associada à obesidade materna e paterna. O objetivo do presente projeto é o de avaliar em camundongos o impacto do consumo de
suco de laranja por mães obesas durante a gestação/lactação e por pais obesos na programação metabólica e do risco de câncer de mama na prole feminina.

O câncer de mama é um importante problema de saúde pública, representando uma das principais
causas de morte em mulheres. Fatores dietéticos vêm sendo apontados como importantes
moduladores do risco de desenvolvimento dessa neoplasia. Dentre eles, o micronutriente essencial
selênio apresenta papel promissor na redução do risco de câncer de mama, com base em estudos
epidemiológicos e em modelos utilizando animais. O câncer de mama pode apresentar sua origem no
inicio do desenvolvimento e, assim, a alimentação materna poderia ter importantes repercussões na
programação fetal da doença. A desregulação de processos epigenéticos nas fases iniciais da vida por
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fatores dietéticos causaria alterações permanentes nos padrões de expressão de genes envolvidos no
controle de proliferação, sobrevivência e diferenciação celular, o que poderia aumentar o risco de
desenvolvimento câncer de mama na idade adulta. Descreve-se que o selênio é capaz de modular
processos epigenéticos como metilação do DNA e modificações pós-tradução em histonas em fases
mais tardias do desenvolvimento tumoral. Recentemente conduziu-se em nosso Laboratório ensaio
biológico para investigar os efeitos da deficiência ou suplementação com selênio durante o período
gestacional de ratas na suscetibilidade da progênie feminina ao desenvolvimento de neoplasias
mamárias. Essas intervenções nutricionais aumentaram e reduziram, respectivamente, o
desenvolvimento tumoral na descendência. Dessa forma, consideramos os resultados preliminares
promissores e que apontam para a possibilidade de que tanto a deficiência como a suplementação com
selênio durante a fase de gestação pode modular a suscetibilidade da descendência ao câncer de mama
na idade adulta. Mais especificamente, objetiva-se na presente proposta elucidar do ponto de vista
celular e molecular, incluindo o epigenético, de que forma experiências nutricionais da mãe durante a
gestação afetam o risco das filhas de desenvolver o câncer de mama. Isso poderá vir a contribuir para o
estabelecimento de estratégias inovadoras de redução do risco do câncer de mama com foco na
nutrição materno-infantil e que levem em conta o nível de consumo ideal de selênio nesse período
crítico do desenvolvimento.

É descrito que o padrão de consumo alimentar materno e, mais recentemente, paterno, influencia a suscetibilidade da prole ao desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis, inclusive o câncer de mama. O período embrionário/fetal é caracterizado pela rápida divisão e diferenciação celular, de modo que condições nutricionais inadequadas no início da vida podem programar fenótipos alterados na idade adulta. Por outro lado, o início do desenvolvimento representa janela de oportunidade relevante para o estabelecimento de estratégias de promoção da saúde e redução do risco dessas doenças ao longo do ciclo de vida. Devido ao seu alto teor de compostos polifenólicos, interesse tem sido voltado para o potencial do consumo materno e paterno de berries nesse contexto. A amora preta (Rubus spp.) apresenta elevado teor de antocianinas e elagitaninos, com potencial antioxidante, anti-inflamatório e anticarcinogênico. Além disso, compostos polifenólicos apresentam a capacidade de modular fenômenos epigenéticos (metilação do DNA e modificações em histonas), que se encontram especialmente plásticos durante o período fetal. Nesse sentido, a hipótese do presente projeto é a de que o consumo materno e paterno de extrato aquoso de amora preta, contendo antocianinas e elagitaninos, poderia reduzir a suscetibilidade da prole feminina ao desenvolvimento do câncer de mama. Para testar essa hipótese, camundongos machos e/ou fêmeas (C57BL/6) serão tratados com tal extrato. Sua prole feminina será submetida a modelo de carcinogênese mamária e, além disso, serão avaliados em seus tecidos mamários parâmetros celulares, moleculares e epigenéticos.

Objetivo geral do projeto é avaliar o efeito de extratos ricos em antocianinas ou elagitaninos de amora preta (Rubus spp), amora silvestre (Morus nigra L.) e grumixama (Eugenia brasiliensis Lam) no crescimento e em marcas epigenéticas de diferentes linhagens de células humanas de câncer de mama. Serão avaliados os efeitos em células MCF-10 (não tumorigenica), MCF-7 (receptor de estrógeno positivo (ER+)) e MDA-MB231 (ER-). Os efeitos na proliferação e viabilidade celular serão avaliados por cristal violeta e azul de tripan, respectivamente. A integridade da membrana celular será verificada por quantificação da externalização de fosfatidilserina. Para análise de fragmentação de DNA e fases do ciclo celular será utilizado iodeto de propídeo (IP) e quantificada esta marcação em aparelho de citometria de fluxo. Para ensaio de morte celular por apoptose será utilizado o kit FITC (Isotiocianato de fluoresceína) ? Anexina V e quantificado em citometria de fluxo. Para análise dos efeitos em marcas epigenéticas iniciaremos pela avaliação do padrão de metilação global do DNA que será realizada por meio de extração de DNA por Fenol-Clorofórmio e subsequente quantificação dos níveis de 5-metil-2?-desoxicitidina em HPLC. O padrão global de acetilação das histonas H4K16 e H3K9 e metilação de histonas H4K16, H3K4, H3K9 e H3K27 será avaliado por extração ácida de histonas seguida de quantificação por Western blot. A expressão dos genes DNMT1, DNMT3, RASSFIA, RARβ, p16 e GSTP1 serão avaliados por RT-PCR. E padrão de metilação de regiões promotoras dos genes diferencialmente expressos por MS-PCR (?metylation-specific PCR?).

O Centro de Pesquisa em Alimentos (FoRC, da sigla em inglês) está organizado em quatro linhas de investigação. Na primeira, Sistemas Biológicos em Alimentos, os alimentos são caracterizados por sua biodiversidade e composição em macro e micronutrientes, entre outros compostos que possam trazer benefícios potenciais à saúde. O objetivo é elucidar os mecanismos moleculares que regulam a biossíntese e o catabolismo, por meio da genômica, proteômica e metabolômica e de ferramentas da bioinformática. Na segunda, Alimentação, Nutrição e Saúde, os pesquisadores estudam os impactos dos componentes dos alimentos sobre o estado nutricional de grupos da população e avaliam seu potencial na redução dos riscos de doenças. Em Segurança e Qualidade dos Alimentos, a terceira linha de pesquisa do FoRC, são realizadas avaliações de risco para uma série de patógenos microbianos e químicos, ao longo de toda a cadeia alimentar, numa abordagem farm to fork. Na quarta e última linha, Novas Tecnologias e Inovação, a atenção está na identificação de novos ingredientes com funcionalidades específicas, na concepção de novos alimentos nutritivos e seguros e na criação de novos sistemas de embalagens que promovam segurança e saúde. Essa linha de pesquisa envolve ainda a avaliação do impacto ambiental do processamento de alimentos. A maioria dos projetos e das atividades do Centro é realizada com a participação de estudantes de mestrado, doutorado e pós-doutorado. O Centro contará com a cooperação, intermediada pela Agência USP de Inovação, de setores da indústria de alimentos, do governo e de outras instituições de pesquisa. A transferência de tecnologia é uma meta importante a ser atingida pelo FoRC. O objetivo é converter os resultados da investigação em aplicações que promovam benefícios para a saúde e a qualidade de vida da população, assim como para a indústria, o comércio e o desenvolvimento do País. Por meio de cursos, da web, da TV, entre outros canais, os resultados serão comunicados a públicos distintos: comunidade científica, profissionais de nutrição, indústria, governo e sociedade em geral. Haverá também um site interativo e acesso a um banco de dados com diferentes níveis de complexidade, incluindo material didático para estudantes

O câncer de mama é um dos principais problemas de saúde pública da atualidade. Uma hipótese intrigante e pouco considerada na literatura, embora biologicamente plausível, é a de que a doença poderia ter origem fetal. Má nutrição materna durante o período gestacional poderia programar o risco para a doença na descendência. Modulação nutricional do epigenoma nas fases iniciais da vida tem sido aventada como mecanismo molecular subjacente a esse fenômeno. Esse projeto objetiva averiguar essa possibilidade.

O câncer de mama é um importante problema de saúde pública, caracterizando-se como a neoplasia de maior incidência e a primeira causa morte entre as mulheres. Uma hipótese pouco avaliada na literatura, ainda que biologicamente plausível aponta a origem da doença já na vida intra uterina, momento em que a exposição do feto à toxicantes, fatores hormonais e nutricionais maternos causariam alterações no desenvolvimento das glândulas mamárias, alterando a suscetibilidade ao câncer na vida adulta. Devido à grande interação entre mãe e feto durante o período gestacional, estudos enfatizam o efeito da nutrição materna na programação fetal do câncer de mama. No entanto, dados recentes indicam que as experiências vividas pelo pai, como os hábitos alimentares, também podem modular a suscetibilidade de seus filhos e filhas à doenças crônicas não transmissíveis. Do ponto de vista molecular, a modulação nutricional do epigenoma fetal pela exposição paterna e materna à fatores ambientais poderia estar associada à programação da progênie ao câncer de mama. Esse efeito pode ser explicado pelo fato de os nutrientes e compostos bioativos presentes nos alimentos serem capazes de alterar o padrão de metilação do DNA e modificações pós traducionais em histonas. Essa modulação leva à alterações na expressão de genes, que podem ser passados para a próxima geração, controlando a proliferação, diferenciação e sobrevivência celular. Entre os nutrientes com potencial anticâncer de mama destaca-se o mineral traço selênio. Seus principais mecanismos de ação anticarcinogênica são a defesa contra danos oxidativos através da enzima glutationa peroxidase (GHSPx), diminuição de danos no DNA e indução de apoptose. Além disso, aventa-se a sua capacidade de modular o epigenoma nos estágios iniciais da vida. Evidências apontam que o selênio é essencial para o desenvolvimento normal do sistema reprodutivo, tendo implicações importantes na produção de espermatozoides e na fertilidade. Nesse contexto, o presente trabalho tem como proposta avaliar o impacto da dieta paterna deficiente ou suplementada com selênio na programação fetal do câncer de mama na prole feminina, bem como mecanismos celulares, moleculares e epigenéticos envolvidos.

O câncer de mama é um importante problema de saúde pública. Devido às dificuldades no desenvolvimento de estratégias mais eficazes para o seu tratamento, há contínuos esforços em identificar como prevenir seu desenvolvimento. Uma hipótese intrigante sugere que sua ocorrência poderia ser prevenida no início da vida, no período intra uterino. Merece destaque, nesse contexto, a nutrição materna como um dos principais fatores que modulam o ambiente intra uterino, induzindo mudanças na estrutura e função dos tecidos embrionários que perdurariam até a idade adulta. Devido à profunda interação entre mãe e feto, a contribuição materna tem sido mais bem descrita em comparação à contribuição paterna, na programação das doenças crônicas não transmissíveis. Entretanto, estudos epidemiológicos recentes sugerem importante papel paterno nesse contexto. A nutrição paterna tem sido apontada como um fator relevante na etiologia de uma série doenças, incluindo o câncer de mama. Um dos modos pelos quais a suscetibilidade a neoplasias pode ser modulada, inclusive pela alimentação, em períodos precoces da vida, é através da herdabilidade de marcas epigenéticas. Diferentes nutrientes são capazes de influenciar processos epigenéticos, incluindo lipídeos. Ainda é escasso o conhecimento sobre o efeito da nutrição paterna no risco de desenvolvimento de câncer de mama na prole feminina. Assim, considerando-se o aumento do consumo de ácidos graxos pela população masculina nos últimos anos, propõe-se nesse estudo avaliar se o consumo paterno de dieta hiperlipídica, durante a puberdade, modularia a suscetibilidade na prole feminina ao desenvolvimento do câncer de mama, bem como os mecanismos celulares, moleculares e epigenéticos envolvidos.

Nutrientes podem afetar a expressão gênica por diversos mecanismos. Mais recentemente, grande interesse tem sido voltado para a capacidade de componentes dos alimentos modular processos epigenéticos como metilação do DNA e acetilação de histonas. Dois nutrientes que merecem destaque nesse sentido são tributirina (triacilglicerol do ácido butírico) e vitamina A. O objetivo do presente estudo é avaliar alvos epigenéticos da associação entre tributirina e vitamina A em linhagens humanas de câncer de mama.

Auxílio Financeiro FAPESP (Proc. 08/58967-9)

O objetivo do presente projeto foi avaliar as ações anticarcinogênicas da VA na progressão da hepatocarcinogênese, com ênfase em aspectos de seu metabolismo. Foram utilizadas amostras de hepatocarcinomas e tecidos normais ao redor dos mesmos de ratos tratados ou não com VA durante a fase de progressão do modelo de hepatocarcinogênese do ?hepatócito resistente? (RH). O metabolismo da vitamina A encontra-se alterado na fase de progressão do modelo de hepatocarcinogênese do RH e o RARbeta não parece constituir gene supressor de tumor na hepatocarcinogênese.