Martin Andreas Metzger.

O hormônio do crescimento (GH) é secretado pela glândula hipófise anterior e estárelacionado com a regulação de diversas funções fisiológicas importantes, como proliferaçãocelular, crescimento tecidual, síntese proteica, metabolismo de carboidratos e lipídios, entreoutras. Classicamente, os principais tecidos-alvo do GH são o fígado, músculo esquelético,ossos e tecido adiposo que, em seu conjunto, acreditava-se serem responsáveis pelosprincipais efeitos biológicos desse hormônio. Contudo, evidências recentes têm indicado queo sistema nervoso central (CNS) também é um tecido-alvo crítico para muitas das funçõesbiológicas do GH que incluem a regulação do metabolismo, controle de funções cognitivasdiversas, modulação de comportamentos, ação neurotrófica, entre outras. Parte dessasevidências científicas foi descoberta por nosso grupo de pesquisa que é consideradoatualmente referência mundial no estudo sobre a ação do GH sobre o SNC. Essas pesquisascontaram com o apoio financeiro da FAPESP, por meio do Projeto Temático intitulado:Ação do hormônio do crescimento no sistema nervoso: relevância para as funções neurais ena doença, cuja vigência termina em julho de 2020. A presente proposta visa darcontinuidade ao bem-sucedido projeto anterior que resultou, até o presente momento, em maisde 16 publicações científicas sobre a ação do GH ou de sua principal via de sinalizaçãointracelular, que envolve o STAT5, sobre o SNC. Para o presente Auxílio à Pesquisa,propomos um amplo conjunto de 19 subprojetos que irão utilizar ao menos 17 modelos decamundongos geneticamente modificados, juntamente com a injeção de vetores virais in vivo,experimentos farmacológicos em modelos animais, bem como dosagens em seres humanos, afim de obter mais detalhes sobre os mecanismos de ação e as possíveis funções reguladas peloGH através de sua ação direta sobre o SNC. Nosso objetivo é redefinir os mecanismos deação do GH, incluindo o SNC como um alvo importante desse hormônio para a regulação demúltiplas funções biológicas.

O GH é o fator mais abundante secretado pela glândula hipófise e desempenha importante papel controlando o crescimento somático e tecidual, bem como a proliferação e diferenciação celular. Apesar da presença do receptor de GH (GHR) no encéfalo, pouco se sabe a respeito dos efeitos deste hormônio sobre esse tecido. Assim, propomos no presente projeto que o GH tem um papel previamente não reconhecido no sistema nervoso. Nossa hipótese é que o encéfalo possa mediar importantes aspectos dos efeitos biológicos do GH, particularmente sobre o metabolismo. Portanto, o objetivo do presente projeto é investigar a importância da sinalização do GH no sistema nervoso, por meio da manipulação da expressão do GHR, em populações específicas de neurônios. Para tanto, iremos utilizar camundongos do sistema Cre/loxP que permitem inativar o GHR ou sua principal via de sinalização intracelular, o STAT5, em populações neuronais de interesse. Iremos produzir camundongos com inativação seletiva do GHR e/ou STAT5 em todo sistema nervoso, em células que expressam o receptor de leptina, em neurônios do núcleo ventromedial do hipotálamo (SF1 positivas) e em neurônios que expressam AgRP, orexina ou tirosina hidroxilase. Esses diferentes modelos serão estudados em 14 subprojetos que visam investigar a importância da sinalização central do GH em múltiplas funções neurológicas, incluindo o controle do metabolismo, cognição, ciclo vigília-sono, memória/aprendizagem, comportamentos, emoções/motivação, bem como em funções neurovegetativas e neuroendócrinas. Os experimentos propostos poderão gerar resultados inéditos na literatura, os quais possivelmente mudarão concepções sobre a função e os mecanismos de ação do GH.

Eventos aversivos impõem uma ameaça a homeostasia, criando um estado conhecido como estresse. O estresse patológico pode gerar distúrbios neuropsiquiátricos como a depressão e a ansiedade. Regiões cerebrais ativados por estresse envolvem por um lado estruturas telencefálicas com funções integrativas envolvidas na percepção e codificação do estresse e, por outro lado, regiões mesencefálicas e mesopontinos que modulam os sistemas de saída que elaboram a resposta ao estresse. Entre estes sistemas é interposta a habênula lateral (LHb), uma estrutura epitalâmica predominantemente glutamatérgico que recebe robustas aferências do telencéfalo basal e projeta maciçamente para núcleos monoaminérgicos do mesencéfalo e tegmento mesopontino. A LHb é destacada por ser seletivamente ativada por estímulos aversivos e sinais preditivos de erros negativos, e por apresentar alterações de sua atividade basal em estados de estresse fisiológico e patológico. A LHb exerce uma profunda inibição sobre neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo através de um relé GABAérgico no tegmento mesopontino, recentemente denominada núcleo rostromedial tegmental (RMTg). De forma interessante, a LHb também exerce uma potente inibição sobre neurônios serotonérgicos do núcleo dorsal da rafe (DR) e existem evidências anatômicas que esse efeito também seja mediada pelo RMTg. Porém, quase nada se sabe sobre a exata topografia da projeção do RMTg para o DR, assim como os neurotransmissores usados pelos neurônios de origem dessa projeção no RMTg e pelos neurônios alvos no DR. Postulando que o RMTg seja uma importante estrutura relé entre a LHb e o DR, pretendemos examinar no presente projeto através de métodos de rastreamento neural combinados com métodos de imunohistoquímica e hibridização in situ, a exata topografia e assinatura neuroquímica das projeções entre a LHb, o RMTg e o DR.

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