Geraldo Rodrigues Sartori.

O câncer é uma das classes de doença mais letais no mundo, com a previsão de aumento em 70 no número de mortes derivadas de neoplasias nos próximos 20 anos. A seriedade destas doenças decorre da heterogeneidade tumoral, conferindo um perfil proteômico distinto ao tumor, que pode ser explorado como forma de tratamento. Os conjugados anticorpo-fármaco (ADC) emergem como uma terapia capaz de combinar a precisão dos anticorpos com a potência das drogas citotóxicas, direcionando estas seletivamente ao tumor e reduzindo os seus efeitos adversos. Apesar do sucesso recente dos ADCs no tratamento do câncer, existem desafios como a heterogeneidade farmacocinética, efeitos colaterais adversos causados pela toxicidade do fármaco e/ou o anticorpo, baixa penetração nos tumores sólidos, necessidade da internalização do ADC para a liberação correta da carga útil (payload) e resistência tumoral. Modificações a serem propostas in silico para otimização das propriedades farmacodinâmicas das porções também serão avaliadas in vitro. Pretendemos obter um ADC não-internalizante modulador de alvo extracelular, com função duplamente imunoterápica, abrindo um novo caminho para o desenvolvimento de terapias oncológicas.

Estudos já publicados mostraram que pacientes contaminados com SARS-CoV-2 desenvolveram anticorpos neutralizantes capazes de interagir com o domínio RBD da proteína S e interferir na sua interação com ACE-2, com efeito na redução da infecção. Nesse projeto, desenvolveremos uma plataforma para a otimização de biofármacos do tipo Fab (antigen-binding Fragment) e scFv (single chain variable Fragment), a partir de abordagens in silico, visando ao bloqueio da interação entre as proteínas virais, especialmente a proteína S e a ACE-2 humana. Essa plataforma estará focada na melhoria da interação de fármacos biológicos utilizando aprendizado de máquina (machine learning) supervisionado, integrando dados biológicos. Inicialmente, treinaremos a plataforma para otimizar fragmentos scFv e em uma etapa posterior, Fab. Esses fragmentos de anticorpos podem ser potencialmente aplicados parapesquisas em ensaios de interação, diagnóstico e tratamento de COVID-19. Em conjunto, métodos computacionais de bioinformática estrutural e inteligência artificial para otimização, caracterização e validação do scFv e Fab permitirão um avanço rápido no entendimento das interações e implicações biológicas desses inibidores potenciais da infecção por SARS-CoV-2, como possível estratégia de tratamento de pacientes acometidos com COVID-19. A construção dessa plataforma possibilitará também uma maior integração entre as diferentes áreas de pesquisa no Estado (in silico, in vitro e in vivo) , fortalecendo parcerias interinstitucionais, além de ser portável e adaptável para o desenvolvimento de soluções terapêuticas para várias outrasdoenças.

Caracterizar por simulação de dinâmica molecular o espaço conformacional das proteínas PD-1, PD-L1 e PD-L2 em diferentes complexos. Caracterizar o espaço conformacional descrito pelos diferentes anticorpos já descritos com afinidade para proteínas da família da PD-1. A partir das informações anteriores, propor novas construções scFv com maior afinidade pelas as proteínas PD-1 ou PD-L1