Fernando de Queiroz Cunha.

o projeto traz em seu bojo o aprofundamento no campo do imunometabolismo, visando o emprego de tecnologias que podem ser aplicadas na clínica para o diagnóstico e tratamento precoce associados à biomarcadores de progressão de doença, além de conjugar interesses nacionais, institucionais, o treinamento científico e educação.

Coordenador da Unidade FMRP/Embrapii, objetivo desenvolvimento de novos fármacos

O projeto tem como principal objetivo caracterizar os receptores estimulatórios que podem ser regulados por diferentes Siglecs-5 e 9 nos neutrófilos humanos (nanopartículas).

Inflammatory and neuropsychiatric diseases are a complex and heterogeneous group of diseases that affect

more than 15% of the word population. The current options for the treatment of these diseases are still 

limited and in some cases, inefficient due to limited understanding of the mechanisms underlying these 

diseases. In this context, there is an intention to create an international collaborative consortium between 

Ribeirao Preto Medical School (FMRP), School of Pharmacy of Ribeiro Preto (FCFRP), both belonging to 

University of São Paulo (USP), and University of Nottinghan (UoN). The overarching objective is to build 

capacities to promote knowledge transfer and offer relevant training for graduate students from the Partner 

Institutions, in order to establish a framework for an integrative research in drug discovery. In this context, 

our goals will be to identify: 1) novel roles for GPCRs in inflammatory and neuropsychiatric diseases; 

2) novel lead compounds with GPCRs modulating capacities; and 3) potential drug candidates for the 

treatment of inflammatory and neuropsychiatric diseases, which will be investigated by a multidisciplinary 

team. To this end, the collaborative consortium will joint expertise of researchers from biological sciences 

(pharmacologists, molecular pharmacologists, cell biologists, drug discovery scientists) and from chemical 

science (bioinformatics, medicinal chemistry, synthetic chemistry).

As doenças inflamatórias são um grupo complexo e heterogêneo de doenças que afetam mais de 10% da população mundial. As opções atuais para o tratamento destas doenças são ainda limitadas, e em alguns casos, ineficientes devido à limitada compreensão dos mecanismos subjacentes das mesmas. Neste contexto, o presente projeto tem como objetivo criar um consortium internacional entre o Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID) situado Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) e na Faculdade de Farmácia de Ribeiro Preto (FCFRP), Universidade de São Paulo (USP) e a Universidade de Nottinghan (UoN). O objetivo geral é criar capacidades científicas, promover transferência do conhecimento e treinar estudantes de pós-graduação das instituições sócias, visando estabelecer uma estrutura científica transnacional para realizar pesquisas integrativas na área de descoberta de drogas. Neste contexto, nossos objetivos serão: 1) identificar novas funções dos receptores ligados a proteínas G (GPCRs) nas doenças inflamatórias investigadas, quais sejam, artrite reumatoide, sepse e dor crônica; 2) identificar novos compostos líderes que modulem as ações dos GPCRs; e 3) desenvolver novas drogas com ações nos GPCRs que tenham potencial para o tratamento das doenças investigadas. Estes estudos serão realizados por equipes multidisciplinares. Assim o consortium proposto é formado por pesquisadores experientes da área biológica (farmacologistas gerais, farmacologistas moleculares, especialistas em biologia celular, a maioria originários do CRID) e em química medicinal (bioinformatas, químicos medicinais e químicos de síntese originários principalmente da UoN).

O termo sepse é definido como síndrome da resposta inflamatória sistêmica decorrente de

uma infecção. Estudos realizados em nosso laboratório demonstraram que a alta mortalidade 

observada na sepse grave correlaciona-se com a falência da migração dos neutrófilos para o 

foco infeccioso. Apesar de os mecanismos envolvidos na falência da migração de neutrófilos 

não estarem totalmente elucidados, foi demonstrado que a ativação sistêmica dos receptores 

Toll like (TLRs) através de bactérias ou de produtos bacterianos, ou mesmo ações de citocinas 

presentes na circulação resulta na expressão da enzima óxido nítrico sintase induzida (iNOS), 

que leva a produção de NO, o qual atua como mediador no processo da falência da migração. 

No entanto, diferente da sepse grave, animais submetidos a um modelo de infecção local 

apresentam um efetivo recrutamento de neutrófilos, impedindo a disseminação da infecção. 

Neste contexto, recentemente demonstramos a ação direta da citocina IL-17 mediando o 

recrutamento de neutrófilos para o foco infeccioso. Um crescente número de estudos suportam 

que a ativação do receptor de aril hidrocarbonetos (AhR), um fator de transcrição intracelular, 

possui um papel na resposta imune. O AhR é expresso nas células Th17 e em células do 

sistema imune inato, tais como células do tipo γδ, iNKT e LTi-like cell, cuja ativação leva a 

produção de IL-17 e IL-22, citocinas cruciais na defesa do hospedeiro frente a infecções. No 

entanto, ainda não foi determinado o papel do AhR na sepse. Um aspecto importante, é que 

diversos dados da literatura têm demonstrado que a resposta inflamatória sistêmica modula 

negativamente a expressão do AhR. Ademais, trabalhos recentes mostram que o NO suprime 

a proliferação e a função das células Th17, por inibir a expressão do AhR. Dentro do contexto 

de modulação da expressão do AhR, também foi demonstrado que tanto a expressão quanto 

a sinalização do AhR podem ser reguladas pelo fator de transcrição NRF2. Uma vez que a 

IL-17 possui um papel crítico no controle do processo infeccioso, estamos hipotetizando que 

o NO produzido durante a sepse grave promove a redução na expressão do Nrf2 e do AhR, 

por mecanismos interdependentes ou independentementes e consequentemente suprime a 

expressão das citocinas do padrão Th17, levando a disseminação do processo infeccioso.

Inflammatory diseases are a complex and heterogeneous group of diseases that affect more than 10% of the world population. The current options for the treatment of inflammatory diseases are still limited and in some cases, ineffective due to limited understanding of the mechanisms underlying these diseases. The development of translational research by a center that can generate scientific knowledge and also identify new therapeutic targets of inflammatory diseases is imperative. The Center for Research in Inflammatory Diseases (CPDI) will be created with this goal.

Coordeno Projetos de extenso focados no ensino 2o graul e também para universitários

Nos últimos 25 anos, nosso grupo de pesquisa vem desenvolvendo estudos na área de inflamação, visando o melhor entendimento dos mecanismos fisiopatológicos do processo inflamatório. Dando continuidade, no presente projeto pretendemos desenvolver investigação translacional na área de doenças inflamatórias, especificamente em artrite reumatóide, dor crônica e sepse. Para os três temas, pretendemos investigar de maneira integrada: 1) mecanismos envolvidos no reconhecimento dos agentes desencadeadores, com enfoque nos receptores de reconhecimento padrão (TLRs e NLRs) e seus ligantes endógenos e nas ativações das células de reconhecimento (células dendríticas, glia, mastócitos, sinoviócitos); 2) mecanismos efetores, especificamente papel de citocinas/quimiocinas e seus receptores e de células efetoras (neutrófilos, linfócitos e macrófagos); 3) sinalização intracelular, incluindo receptores intracelulares (AhR, PPARgama, LXR) e fatores de transcrição (NFkB, AP-1, CREB); e por fim 4) moduladores da resposta imune, com enfoque em adenosina, indoleamina 2,3-dioxigenase, eicosanóides e molécula co-estimulatória CD28. O desenvolvimento do projeto permitirá identificar novos alvos biológicos comuns para a maioria dos três temas supracitados, o que permitirá o desenvolvimento de novos marcadores biológicos e também novos tratamentos para estas doenças.

Resolution of inflammation is a key determinant of pathology, and an active process which involves diverse pathways and molecules. The general objective of the TIMER Consortium is to identify and validate new molecules involved in the resolution of inflammation as a basis for the development of innovative therapeutic strategies in chronic inflammatory and autoimmune diseases. The project will involve discovery of new natural or synthetic ?pro-resolving? molecules for plant and animals and investigation on endogenous inflammation ?pro-resolving? mechanisms identified by various partners of the Consortium, including atypical chemokine receptors, decoy receptors, and microRNA. Tapping resources of natural compounds will be a major thrust. Efforts will be mainly focused on the regulation by ?pro-resolving? agents on two molecular systems of key relevance in inflammation: the chemokine system, which regulates recruitment, permanence and egress of leukocyte in tissues; and the TLR/IL-1R system, which is central for the activation of infiltrating leukocytes. To this purpose, the project will capitalize on, and bring added value to a strong tradition of the Consortium in the fields of:leukocyte recruitment and activation; negative regulators of inflammation; industrial-academic collaboration; identification and
characterization of innovative inhibitors of natural origin; European-Brazilian collaboration

O NAP-DIN tem como objetivos principais avançar no entendimento da fisiopatologia das Doenças Inflamatórias (infecciosas, autoimunes, alérgicas e vasculares ateroscleróticas) com o intuito de: 1) reconhecer os mecanismos moleculares (genéticos, sinalizações intracelulares), imunológicos (celulares), patológicos e farmacológicos (modelos experimentais das diferentes doenças); 2) identificar novos alvos biológicos para o desenvolvimento de ferramentas (fármacos, anticorpos, etc) para o tratamento dessas doenças; 3) buscar possíveis marcadores de diagnóstico e prognóstico; 4) e por fim utilizar esses novos conhecimentos com objetivo de modelagem e síntese de novas moléculas visando o tratamento destas doenças. As moléculas sintetizadas serão testadas e dependendo dos resultados os medicamentos serão desenvolvidos

Resumo
Em estudos anteriores demonstramos que durante a sepse grave observa-se falência da migração de neutrófilos para o foco infeccioso, evento que se correlaciona com a gravidade da sepse. Citocinas como TNF-alfa e IL-8 ativando seus respectivos receptores e também ativação de receptores Toll-like 2 e 4 participam do processo estimulando a liberação de NO o qual inibe o rolamento e a adesão dos neutrófilos. Observa-se também indução da enzima GRK que fosforila os recetores quimiotáxicos causaando a desensibilização dos mesmos. Dando continuidade a estes estudos pretendemos investigar o papel de outras citocinas, quimiocinas e seus receptores e também de outros receptores Toll-like na falência da migração dos neutrófilos para o foco infeccioso.Pretendemos investigar também o papel dos receptores Toll-like (TLR2, TLR6 e TLR9) e de quimiocinas e citocinas nas alterações cardiovasculares (alterações de PA, responsividade de vasos e coração e lesões cardíacas) e lesões em órgãos distantes (pulmão, rim). Pretende-se também investigar o papel das moléculas adaptadoras dos receptores Toll-like, o MyD88, Mal e Trif na gênese da resposta inflamatória sistêmica, bem como na falência da migração de neutrófilos para o foco infeccioso. Pretendemos ainda investigar o envolvimento de proteínas de fase aguda, tanto na falência da migração de neutrófilos (experimental e pacientes) como também na ativação (atividade microbicida e fagocitose) dos neutrófilos (experimental e humanos), alterações cardiovasculares (alterações de PA, responsividade de vasos e coração e lesão cardíacas) e lesões em órgãos distantes (pulmão, rim).

Nosso projeto de pesquisa é constituido de 2 sub-projetos que investigam: a) mecanismos envolvidos na gênese da dor inflamatória aguda e crônica assim como os mecanismos envolvidos nas açõesde diversos analgésicos, b) mediadores envolvidos na migração de leucócitos em diferentes modelos de inflamação imune.
Em relação ao primeiro subprojeto pretende-se determinar o papel de citocinas, receptores Toll-like, taquicininas e C5a na sensibilização dos nociceptores na vigência de dor aguda e persistente em diversos modelos, incluindo dor articular induzida por antígeno em animais imunizados. Em nível molecular pretende determinar as vias de sinalização e os fatores de trascrição envolvidos na sensibilização. Por outro lado, será investigado mecanismos moleculares envolvidos nas ações analgésicas de diferentes analgésicos, incluindo morfina e canabinoides. 

b) Mediadores envolvidos na migração de diferentes modelos de inflamação imune.
Quanto aos mecanismos envolvidos na migração de leucócitos pretende-se determinar quais citocinas, quimiocinas e seus receptores estão envolvidos no recrutamento de leucócitos em diferentes modelos de doenças inflamatórias bem como os mecanismos pelos quais estes mediadores induzem a migração. O papel modulador de mediadores gasosos, PGJ2, adenosina sobre a migração será tambem determinado. Pretende-se tambem determinar os mecanismos pelos quais salivas de insetos vetores modulam a resposta inflamatória.