Diego Luis Costa.

Essa proposta pretende investigar os mecanismos de ativação de HIF-1 alfa; e sua importância para a função de macrófagos e regulação da resposta imunológica no contexto infeccioso e no câncer. Para isso, iremos utilizar modelos murinos knockout condicional de HIF-1 alfa; e de possíveis vias de sinalização de interesse para: (i) avaliar como os mecanismos celulares convergem para a regulação de HIF-1 alfa;, (ii) avaliar como HIF-1 alfa; e a dinâmica mitocondrial regulam o fenótipo e a função dos macrófagos, (iii) investigar o papel de fatores-chave de transcrição, como AHR, HIF-1 alfa; e HIF2 alfa;, e também o sensor metabólico mTOR, na regulação de macrófagos, (iv) determinar o espectro de fenótipos de macrófagos por sequenciamento de RNA de célula única, (v) determinar os metabólitos envolvidos na adaptação e função metabólica dos macrófagos.

Auxílio Jovem Pesquisador Fapesp

O receptor ST2 tem como agonista a citocina L-33. Ela é produzida por células da imunidade inata, e está envolvida na geração de respostas Th2. Levando em consideração que este padrão de resposta leva à suscetibilidade à infecção com Leishmania, e que não se sabe o papel desta citocinana infecção com Leishmania chagasi; pretendemos caracterizar se a infecção com L. chagasi induz a produção de IL-33, e se a sinalização pelo receptor IL-33 está leva a produção de citocinas de padrão Th2, podendo ser um mecanismo de suscetibilidade à infecção por L. chagasi.

A sinalização via receptores de quimiocinas é importante no recrutamento de células do sistema imune para o sítio infeccioso. Alguns desses receptores são expressos preferencialemte em populações específicas de leucócitos. Sendo assim, estudando a resposta na ausência de alguns desses receptores, podemos na vardade caracterizar qual a contribuição das diferentes populações celulares na infecção. Além disso, pretendemos analizar se as as quimiocinas possuem algum papel na ativação dessas populações celulares específicas, além do característico papel quimiotático.

NOD like receptors são receptores intracelulares para moléculas padrões de patógenos, enquanto os inflamassomas são plataformas moleculares formados pela junção de receptores e moléculas sinalizadoras intracelulares. Tanto os Nod-like receptors quanto os inflamassomas têm importante papel na produção de citocinas pró-inflamatórias, e são bem estudadas nas infecções com bactérias patogênicas intracelulares, porém, ainda não com parasitas intracelulares como a Leishmania. Este estudo tem o papel de avaliar a importância desses receptores na resposta imune à Leishmania braziliensis e amazonensis, bem como da produção de citocinas dependentes desses receptores, como IL-1, e aquelas induzidas em células de imunidade inata via ativação do fator de trancrição NFkappa B.

Células T reguladoras têm se mostrado importantes na imunomudulação da infecção experimental por Leishmania major, porém, com os parasitas L. braziliensis, L. amazonensis e L. chagasi, seu papel ainda é pouco conhecido. Outra população que vêm sendo muito estudada, é a das células Th17, que são importantes mediadoras de respostas pró-inflamatórias em doenças auto-imunes, porém seu papel nas doenças infecciosos, é ainda pouco conhecido. Além do mais, nessas duas populações celulares uma parece estar intimamente envolvidas na modulação do desenvolvimento da outra. Portanto, pretendemos avaliar o papel de cada uma delas na infecção com as diferentes espécies de Leishmania, e como ocorre a modulação dessas duas respostas na infecção.

Compostos nitrosilos ligados ao Rutênio têm se mostrado importantes na morte de tripanosomatídeos, como o Trypanosoma cruzi. Com este trabalho, buscamos avaliar o efeito desses compostos sobre parasitas do gênero Leishmania, e sobre a infecção experimental com esses parasitas. Pretende-se com isso buscar drogas alternativas no tratamento da doença, com toxicidade menor do que as atualmente empregadas na terapêutica da leishmaniose

Tem como objetivo caracterizar a resposta imune na infecção experimental de camundongos BALB/c com Leishmania braziliensis, isoladas de pacientes refratários ou não ao tratamento com antimônio, que são também resistentes ou não ao óxido nítrico. Oobjetivo do trabalho é caracterizar a doença induzida pelos dois isolados, bem como a capacidade de eliminar os diferentes parasitas. Também tem como objetivo, avaliar as populações de células recrutadas, citocinas produzidas, ativação da enzima óxido nítrico sintase, e principalmente o papel de células T reguladoras na infecção pelos parasitas. Com isso, relacionar a implicação desses fatores nas doenças geradas pelos dois isolados..

Avaliar a resposta humoral e celular induzida ao antígeno proteico padrão Ovalbumina, quando injetado em camundongos BALB/c por via subcutânea, junto com diferentes concentrações do extrato bruto de saponinas da raiz, e frações púrificadas da mesma, comparando esta resposta com a induzida pelo mesmo protocolo, mas usando como adjuvantes as saponinas QUIL A e QS-21.

O projeto tem por objetivo avaliar se a interleucina-10, uma citocina com atividade supressora sobre várias células do sistema imunológico, inibe a atividade fungicida de neutrófilos humanos pré ativados com IFN-gama ou TNF-alfa (citocinas que aumentam essa atividade, segundo a literatura), contra a cepa virulenta do fungo Paracoccidioides brasiliensis.
O trabalho também tem por objetivo avaliar se esta possível inibição se dá por uma diminuição na produção de peróxido de hidrogênio pelos neutrófilos, que é um metabólito extremamente importante para a atividade mocrobicida dessas células, segundo a literatura.

Sabe-se que a saliva dos insetos vetores da leishmaiose possui várias atividades imunomoduladoras sobre o sistema imunológico na infecção com Leishmania. Entretanto, em áreas endêmicas, as pessoas estão sujeitas à repetidas picadas dos insetos vetores, e pessoas sem a manifestação da doença, possuem reação cruzada aos antígenos do parasita, quando têm imunidade aos componntes da saliva do inseto. Portanto o objetivo deste estudo é avaliar se a imunzação com soncado da glandula salivar do inseto induz imunidade ao posterior desafio com oparasitas do gênero Leishmania.