Simone Cristina Motta.

Social defense is expressed when the source of threat is a conspecific. But every time someone faces such a threat, it changes the way this animal perceives and reacts to conspecifics. In mice, several re-exposures to social defeat are commonly used as animal model for depression, leading, for instance, to social aversion and less interest in palatable food (anhedonia). Our laboratory studies the neural circuit activated during the expression of social defensive behavior. In this context, we found that the re-exposure to conspecific threats, usually used in the literature to generate depressive-like states in rodents, reduced the medial amygdala (MeA) activation, that vehiculates both accessory and main olfactory cues to the social defensive behavior circuit. This decrease in MeA activation was accompanied by changes in behavioral expression, like increase in freezing and passive forms of defensive behaviors. How a decrease in activation of neural pathways that are conveying social information leads to the behavioral expression that generates depressive-like states remains unknown, but exploring and understanding these circuits could be an important step to understand neural mechanisms that lead to depression and other psychopathologies.

Understanding neural circuits is more than knowing the pattern of projections and thechemical identity of a certain brain area. Sometimes neurons of the same nucleus andchemical identity project to different targets establishing parallel circuits that may beimportant to organize different aspects of the same behavior. A way to disentangle theseparallel circuits is to look at developmental genes that determine which circuit thisneuron is part of. The Medial nucleus of the Amygdala (MeA) is the most prominentrecipient of projections from the accessory olfactory bulb which relays pheromonalinformation, important for social interactions. Research on the output of this nucleusbased on neuronal chemical identity is being conducted in the project Fapesp#2016/18667-0 and although this study is key for developing new hypotheses, wecannot, so far, go deeper and separate different circuits within the MeA. With the aim ofthe present project Identify and manipulate the parallel circuits in the medialamygdala underlying social defense, the groups of Professor Rüdiger Klein,neurodevelopmental specialist, and Assistant Professor Simone Motta, neuroanatomyspecialist, are joining forces to dissect the different pathways from MeA to other brainregions responding to social stress. For this, we are planning single-cell RNAsequencing in adult mice to identify transcriptomic cell types in the MeA and toinvestigate the correspondence between cell identity and axonal projections. With thisin hand we will produce transgenic animals and use optogenetics, chemogenetics,genetic ablations and calcium imaging to manipulate specific MeA projections andanalyze behavioral responses. The Klein and Motta groups have the necessaryknowledge of gene manipulation, functional imaging and neural circuit mapping toolsto successfully complete this project.

Comportamentos sociais são estratégias para garantir a estabilidade do grupo e a sobrevivência da espécie e, neste sentido, a defesa social tem um papel de destaque na manutenção da integridade tanto do indivíduo quanto do grupo. Entender como o encéfalo percebe os estímulos, os processa e escolhe as melhores respostas comportamentais é uma das questões chaves da neurociência, sendo que o estudo da defesa social tem uma importância translacional particular, uma vez que frequentemente, em humanos, leva ao desenvolvimento de psicopatologias com embasamento neural ainda pouco conhecido. Paralelamente, a neuroanatomia funcional foi uma das áreas do conhecimento que mais apresentou avanços tecnológicos e científicos nos últimos anos, muito em decorrência das técnicas de manipulação genética que ampliaram a gama de perguntas científicas que podemos endereçar. Trabalhos anteriores de nosso laboratório, demostraram que núcleos hipotalâmicos específicos têm posição central na expressão da defesa social, no entanto, quais informações são relevantes e como estas chegam nesse circuito hipotalâmico ainda permanece desconhecido. Dessa forma, o objetivo deste projeto é elucidar os circuitos envolvendo a defesa social utilizando as técnicas do estado da arte de manipulação genética envolvendo animais transgênicos e vírus Adeno-Associados combinado as técnicas neuroanatômicas clássicas. Com isso, pretendemos 1- fazer o etograma da defesa social em camundongos para identificar os padrões comportamentais e a ativação neural; 2- entender como informações sociais chegam ao circuito de defesa já conhecido; 3- estudar a possível influência do encurralamento no comportamento de defesa social.

Comportamentos sociais são estratégias para garantir táticas reprodutivas bem sucedidas e a sobrevivência da espécie e, neste sentido, a defesa social tem um papel de destaque na manutenção da integridade dos indivíduos e do grupo. Assim, o entendimento das relações neurais envolvidas na organização desse comportamento pode revelar importantes particularidades e contribuir para o entendimento do mesmo. Do ponto de vista neural, a amígdala medial posterodorsal é crucial para detecção de pistas olfativas de coespecíficos e se projeta para o circuito sexualmente dimórfico no hipotálamo, sendo que tanto a amígdala medial posterodorsal quanto o circuito sexualmente dimórfico estão ativados durante a defesa social. Entretanto, a amígdala medial é conhecida por ser gabaérgica e, assim, seria esperado que seus eferentes estivessem inibidos e não estimulados após sua ativação. Dessa forma, é nosso objetivo estudar essas projeções, possivelmente gabaérgicas, utilizando técnicas de manipulação genética, como farmacogénetica e lesão funcional, para entender como as informações de pistas olfativas influenciam os comportamentos de defesa social.