Riccardo Lacchini.

Projeto número 22 apoiado pela chamada "Apoio projetos no Interior (2022)" da PRCEU USP no valor de 17.482,00 reais. Nos tempos atuais vivemos uma revolução dos métodos de manufatura, com especial destaque ao surgimento e popularização da impressão em 3 dimensões como técnica habilitadora à fabricação de peças e partes que até então eram exclusivamente fornecidas prontas ao usuário final. Isto tem uma enorme importância por vários motivos. O primeiro é a rapidez na disseminação de conhecimentos. Um grupo de pesquisa pode inventar um projeto em três dimensões, postar em um site e no dia seguinte pesquisadores na África podem já estar testando, modificando e aperfeiçoando o projeto para as suas necessidades. O segundo motivo é o custo. O terceiro motivo é a personalização de tamanho dos produtos ou a adaptação de projetos pré-existentes às necessidades locais, por exemplo, um projeto de face shield para crianças. O quarto motivo é a possibilidade de conserto de equipamentos obsoletos que não tenham mais suporte pelo fabricante. O quinto motivo é mais importante, é permitir que cientistas da área da saúde usem a impressão 3D como ferramenta para propor produtos com a possibilidade de resolução de problemas dentro de suas especialidades, podendo construir protótipos para testes e aperfeiçoamentos para posterior requisição de patentes.A impressão em 3D é um processo que requer profundo conhecimento técnico e demanda muitas tentativas e erros, o que afasta um grande número de iniciantes no campo. Propomos aqui um projeto para trazer conhecimentos da cultura "maker" para a realidade da pesquisa científica aplicada à saúde.O projeto consistira na criação de canal no Youtube onde serão postados vídeos abordando teoria e prática da impressão 3D, tentando chamar a atenção de necessidades específicas relacionadas aos materiais utilizados, modelagem correta, projetos de utilidade ampla, e resolução de problemas aplicados a produtos para pesquisa científica em saúde. Modelos criados dentro desta iniciativa serão oferecidos gratuitamente na plataforma thingiverse.com.

Projeto recebeu apoio da PRCEU nas chamadas de 2015 (1 reunião - projeto número 1385 fase 1, concedido 3.940,00 reais) e 2016 (1 reunião - projeto número 1769 fase 2, concedido 11.140,00 reais). A farmacogenética é o estudo das influências genéticas na resposta a fármacos e suas interações, desempenhando um papel importante na farmacocinética, isto é, na absorção, distribuição, metabolismo e excreção, assim como na farmacodinâmica, ou seja, no mecanismo de ação dos fármacos. O citocromo humano P450 (CYP) é uma superfamília que enzimas relacionadas à metabolização de drogas, sendo a CYP2C9 uma das mais importantes. Dentre os alelos mais comuns da enzima CYP2C9 estão o CYP2C9*2 e CYP2C9*3, responsáveis por levar à diminuição da atividade dessa enzima, gerando o fenótipo de metabolizador lento. Esses alelos são funcionais e tem implicações clínicas. Pacientes com os alelos *2 e *3 requerem uma menor dose de varfarina devido ao risco de hemorragia. Além disso, foi demonstrado que portadores dos alelos *2 e *3 tem variações nos perfis farmacocinéticos de Irbesartan e Losartan, e isso reflete em alterações nas respostas à terapia anti-hipertensiva. Uma forma de divulgar os benefícios e estimular a classe médica a adotar os biomarcadores farmacogenéticos na prática clínica, é educar os pacientes, que ao levarem a demanda a seus médicos, chamarão atenção destes ao assunto. Entre a população se sabe pouco sobre a farmacogenética e este conhecimento facilitaria a prevenção de intoxicações medicamentosas. Além disso, poderia auxiliar o médico a adaptar a dosagem de fármacos a um grupo de pacientes portador de alelos de alto risco, evitando assim efeitos indesejados e melhorando a eficiência do tratamento.

Bolsa Produtividade CNPq 306954/2023-0

BEPE FAPESP 2020/11740-9, concedidos 32.720,00 reais e 25.560,00 dólares (bolsa, transporte, auxílio instalação, seguro viagem e reserva técnica). Projeto executado na Feinberg School of Medicine, Chicago, EUA pelo doutorando Cezar Kayzuka.O envelhecimento é um importante fator de risco para o desenvolvimento da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) em pacientes que lutam contra infecções respiratórias virais e bacterianas. Na SDRA, a vasculatura pulmonar disfuncional e inflamada promove edema pulmonar grave e reduz a concentração de oxigênio, levando à morte prematura dos pacientes. Vários estudos mostraram que a perda ou disfunção de uma enzima importante para a homeostase da vasculatura, o óxido nítrico sintase endotelial (eNOS; NOS3), desempenha um papel fundamental durante o desenvolvimento da SDRA grave. A eNOS é uma importante fonte de NO endotelial, cujo efeito protetor no sistema cardiopulmonar já é conhecido e, quando desregulada, pode causar um dano tecidual significativo, principalmente pela produção de espécie reativa de oxigênio e aumento de genes pró-inflamatórios. Assim, levando em consideração a necessidade urgente de um melhor entendimento sobre o mecanismo molecular que causa a perda da integridade vascular pulmonar em pacientes idosos e a causa subjacente de sua resposta exacerbada a patógenos, nosso objetivo geral é determinar como o envelhecimento associado à função reduzida da eNOS contribui para o estresse oxidativo e perda da integridade vascular pulmonar. Além disso, levantamos a hipótese de que a função fisiológica reduzida da eNOS leva a um aumento compensatório na função da enzima NOS1 (nNOS), contribuindo para a inflamação associada ao envelhecimento e redução da sobrevivência em resposta à SDRA induzida por vírus/bactérias.

APR FAPESP 2022/12072-5. Concedidos 114.279,19reais e 57.739,01 dólares. A depressão é um transtorno do humor de grande prevalência mundial e que gera grandes prejuízos ao indivíduo e sociedade. Muito tem sido estudado em relação à inflamação, cortisol e fatores neurotróficos tendo um papel importante na gênese da depressão. O que parece ser comum entre estes diferentes mecanismos é um aumento das metaloproteinases de matriz (MMPs), levando a remodelamento tecidual, alteração da densidade de botões sinápticos e perda da integridade da barreira hematoencefálica (BHE). O estabelecimento da relação entre as MMPs e a patogênese da depressão poderia possibilitar o uso de biomarcadores desta via para auxiliar no processo de diagnóstico deste transtorno. Nossa hipótese é que os parâmetros psicométricos em pacientes depressivos podem se relacionar com níveis de marcadores bioquímicos relacionados à atividade das MMPs e a um marcador de BHE. Acreditamos que o aumento dos níveis das MMPs 2, 9 e IL-6, bem como redução dos níveis de TIMP1, TIMP2, alpha 2-macroglobulina e IL-10 se correlacionam com aumento no marcador de integridade da BHE (S100), com piora de parâmetros psicométricos e com o aumento do risco para desenvolvimento da depressão. Além disso, polimorfismos genéticos desta via poderão se relacionar com alterações nos parâmetros bioquímicos, clínicos e com o risco para a doença. Serão incluídos 100 casos provenientes do ambulatório de psiquiatria do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto e do Hospital Dia e 100 controles oriundos de programas de extensão da universidade. Todos os participantes serão avaliados clinicamente e serão submetidos a entrevista e avaliação clínica, aplicação de escalas de gravidade de sintomas (Escala de Hamilton, HAMD21, e Escala de Ideação Suicida de Beck) e caracterização de experiências traumáticas na infância (Childhood Trauma Questionnaire, CTQ). Serão avaliados no plasma dos participantes os níveis de MMP-2 e MMP-9 por zimografia, demais marcadores por ELISA e os polimorfismos genéticos por reação em cadeia da polimerase

APR FAPESP 2022/05658-3 coordenado pela Profa. Dra. Edilaine Gherardi Donato. A compreensão multidimensional da DTM dolorosa crônica traz implicações para prática clínica, postulando a necessidade de produção de evidências que avaliem os diversos componentes (biológicos, cognitivos, comportamentais e emocionais) envolvidos na resposta às intervenções terapêuticas estudadas, com vistas ao alcance de maior efetividade no tratamento das pessoas acometidas. Evidências sobre as intervenções baseadas em mindfulness indicam estas práticas como fortes aliadas no tratamento da dor crônica e, potencialmente, para a DTM dolorosa. Não há estudos produzidos que tenham avaliado, de forma conjunta e controlada, parâmetros de resposta que integrem marcadores bioquímicos e componentes cognitivos, comportamentais e emocionais. Este projeto tem o propósito de preencher esta lacuna, avaliando o papel dos marcadores bioquímicos sanguíneos inflamatórios e de estresse oxidativo em conjunto com variáveis do modelo cognitivo-comportamental-emocional de mulheres com DTM dolorosa crônica submetidas a intervenção baseada em mindfulness. Objetivo: Identificar os marcadores bioquímicos sanguíneos relacionados à inflamação e ao estresse oxidativo (MMP2, MMP9, TIMP1, TIMP2, alfa 2 macroglobulina, IL6, IL10, TNF alfa, 8-isoprostano, TBARS, FRAP, CAT, SOD), e os componentes cognitivo-comportamental-emocional implicados no efeito da terapia mindfulness em mulheres com DTM dolorosa crônica. Materiais e métodos: Os experimentos serão realizados com uma amostra de 84 mulheres divididas em 4 grupos, sendo 2 grupos clínicos e 2 grupos controles saudáveis. A intervenção mindfulness, de acordo com o protocolo MBSR (Mindfulness Based Stress Reduction), será aplicada em um dos grupos clínicos e um dos grupos saudáveis. As variáveis bioquímicas, clínicas, cognitivas, comportamentais e emocionais serão avaliadas antes e após a intervenção, e nos mesmos recortes de tempo nos grupos controles randomizados para lista de espera. As variáveis sociodemográficas e do perfil cognitivo-comportamental-emocional serão coletadas pela aplicação de instrumentos, escalas psicométricas e avaliação clínica. Os marcadores bioquímicos serão mensurados a partir de amostras sanguíneas, utilizando-se ELISA para mensuração de TIMP1, TIMP2, alfa 2 macroglobulina, IL6, IL10, TNF alfa, 8-isoprostano; zimografia para MMP2 e MMP9; e kits específicos com leitura de absorbância em espectrofotômetro para TBARS, FRAP, CAT e SOD. A análise estatística será realizada com métodos univariados (teste T, ANOVA, Mann-Whitney, Kruskal-Wallis) e multivariados. O nível de significância adotado será menor que 0,05. Projeto aprovado em Comitê de Ética em Pesquisa, CAAE: 98129918.6.0000.5407.

APR FAPESP 2023/09419-6, coordenado pela Profa. Dra. Ana Paula de Carvalho Panzeri Carlotti, e experimentos executados em nosso laboratório. Diferenças genéticas, chamadas de polimorfismos em genes que codificam proteínas alvo no transporte ou enzimas metabolizadoras de drogas, são responsáveis, entre outros fatores, pela variação observada nas respostas dos pacientes aos medicamentos. As catecolaminas são frequentemente usadas na UTI para pacientes com deterioração hemodinâmica e choque. As ações farmacológicas das drogas adrenérgicas são mediadas pelos receptores adrenérgicos, cujos genes codificadores são polimórficos. Não há na literatura estudos sobre associação entre polimorfismos e a resposta a agonistas adrenérgicos em crianças. Portanto, o conhecimento das características individuais relacionadas aos receptores adrenérgicos pode contribuir para o uso de drogas de acordo com o perfil genético do paciente, de forma a obter melhores resultados e com menos efeitos adversos relacionados aos medicamentos. O objetivo geral desse estudo é avaliar a associação entre fatores genéticos em pacientes pediátricos críticos com a resposta a drogas vasoativas e o desfecho clínico. Os objetivos específicos são: verificar a associação de quatro marcadores genéticos em adrenoceptores alfa1-A [c.1039C>T (p.Arg347Cys)], alfa2-B [c.901_909del (p.Glu301_Glu303del)], beta1 [c.1165C>G (p.Arg389Gly)], e beta2 [c.46G>A (p.Gly16Arg)] com diferenças na resposta hemodinâmica e cardíaca às catecolaminas epinefrina, norepinefrina, dopamina e dobutamina. Trata-se de um estudo clínico, observacional e prospectivo. O grupo de estudo será composto de todas as crianças que necessitarem de uma ou mais catecolaminas (epinefrina, norepinefrina, dopamina ou dobutamina) para suporte inotrópico/ vasopressor na UTI. Os critérios de exclusão serão recebimento de transfusão de sangue antes da coleta de amostra para genotipagem quando não for possível a coleta do esfregaço bucal ou a recusa em participar do estudo. O grupo controle será constituído de crianças pareadas por idade e gênero, mas que não receberam droga vasoativa para suporte cardiovascular, na proporção de 1:1. Serão coletadas amostras de sangue e/ ou esfregaço bucal para extração de DNA e genotipagem dos polimorfismos pelo sistema qPCR com sondas Taqman. O tamanho amostral será por conveniência. Estima-se incluir 300 crianças no grupo de estudo e 300 crianças no grupo controle, no período de 12 a 18 meses. Os pacientes serão divididos em grupos de acordo com a necessidade de terapia inotrópica / vasopressora para atingirem estabilidade hemodinâmica: uso de apenas uma droga vasoativa vs. terapia combinada. As frequências dos polimorfismos dos receptores adrenérgicos serão avaliadas e comparadas entre os grupos. As variáveis contínuas serão expressas em mediana e variação e as variáveis categóricas, em número e porcentagem. As comparações das variáveis contínuas entre os grupos serão feitas utilizando-se o teste U de Mann-Whitney e a comparação das variáveis categóricas, pelo teste exato de Fisher. Riscos relativos (RRs) e intervalos de confiança (ICs) de 95 serão obtidos após o ajuste de modelos de regressão log-binomial para verificar a associação dos polimorfismos com a resposta às catecolaminas. O nível de significância adotado será de 5.

APR FAPESP 2023/02254-1 coordenado pela Profa. Dra. Vânia Brazão Muniz.A evolução da infecção chagásica é intensamente influenciada pelo equilíbrio do sistema imuno-endócrino e embora os mecanismos imunológicos que conferem a proteção ou promovem a formação das lesões cardíacas durante a infecção por Trypanosoma cruzi ainda não estejam completamente esclarecidos, estudos evidenciam que a cardiopatia chagásica crônica apresenta pior prognóstico que as cardiomiopatias dilatadas de natureza não inflamatória, sendo conseqüência da resposta imune exacerbada. Um outro fator importante que também pode estar envolvido na progressão da doença de Chagas é a produção de Espécies Reativas de Oxigênio (EROs). Sabe-se que níveis elevados destes nos tecidos contribuem para o estresse oxidativo gerando danos teciduais que refletem na severidade da doença de Chagas. A modulação das respostas imunológicas frente à administração de substâncias farmacologicamente ativas em modelos experimentais infectados por Trypanosoma cruzi tem contribuído de maneira importante nas investigações de novas terapias para a doença de Chagas. As ações cardioprotetoras e antioxidantes da curcumina, vêm sendo cada vez mais estudadas. Portanto a proposta consiste em executar um estudo mais detalhado das alterações imuno-endócrinas que ocorrem durante a evolução da doença de Chagas, avaliando as ações da curcumina quando administrada em associação com o benzonidazol. Desta forma, a proposta deste trabalho é inédita, visto não se encontrar disponíveis trabalhos que descrevam os efeitos dispersão sólida de curcumina (DS17) em animais infectados por T cruzi. Os resultados desse trabalho, bem como a análise do envolvimento dos processos de apoptose, estresse oxidativo, inflamação, remodelamento e disfunção cardíaca durante a infecção chagásica serão de grande importância na elaboração de futuras estratégias de intervenção imune - terapêutica que visem proporcionar ao hospedeiro um direcionamento eficiente da resposta imune durante a infecção.

apoio CNPq universal 420772/2023-5 coordenado pela profa. Rosalina Aparecida Partezani Rodrigues

INCT (Número do processo: 406442/2022-3) coordenado pelo Prof. Dr. Fernando Barbosa Junior. Valor Concedido: 4.979.400,00 reais. Fatores não genéticos, incluindo exposição a poluentes, explicam 70 das doenças crônicas. A medida cumulativa de influências ambientais e respostas biológicas associadas ao longo da vida, incluindo exposições do ambiente, dieta, comportamento e processos endógenos é definida como expossoma e vem ganhando grande destaque na ciência mundial, tanto em estudos populacionais quanto em modelos experimentais. As abordagens para caracterizar o expossoma incluem monitoramento químico e biológico direcionado, e ômicas não direcionadas (como metabolômica e epigenômica), entre outras. Setores governamentais na União Europeia e Estados Unidos vem financiando projetos de expossoma em larga escala, mas eles se aplicam à população do Hemisfério Norte, que difere substancialmente das populações no Hemisfério Sul. Nesse contexto, a população brasileira surge como modelo único de estudo de uma população miscigenada cultural e socialmente diversa. Com a expertise transdisciplinar de 76 pesquisadores e 21 Instituições Brasileiras, este projeto propõe uma integração inovadora de medidas de multiexposição (expossoma interno e externo) de milhares de produtos químicos (metais, contaminantes emergentes, farmacêuticos, pesticidas, metabólitos, nutrientes, DNA metilado, biomarcadores de estresse oxidativo, e moléculas de resposta bioquímica de outras fontes de exposição (como dieta e estilo de vida) para estudar diferentes desfechos na saúde. A estratégia combina estudos experimentais e de biomonitoramento humano com análises de associação ampla do expossoma. Combinando eixos de forma translacional (estudos em células, animais e epidemiologia humana e desfechos clínicos), impressões digitais moleculares associadas ao expossoma serão reconhecidas, com base em mineração de dados. Como resultados adicionais, um Instituto Brasileiro de Pesquisas em Exposômica será criado, aumentando a competitividade científica do grupo e contribuindo para a formação de recursos humanos de alta qualidade.

Bolsa Produtividade CNPq 302898/2020-4.

Projeto apoiado pelo edital PIPAE da Pró-Reitoria de Pesquisa da USP (processo 2021.1.10424.1.9). Valor concedido 200.000,00 reaisA hipertensão arterial afeta mais de um bilhão de indivíduos, e acomete particularmente indivíduos da raça negra. Uma deficiente produção endógena de óxido nítrico (NO) desempenha papel importante. Nitrito (NO2-) e nitrato (NO3-), são fontes de formação de NO independente das enzimas NO sintases. O extrato de beterraba, por conter muito nitrato, pode produzir efeitos anti-hipertensivos. Neste projeto, pretendemos examinar se o extrato de beterraba exerce efeitos anti-hipertensivos em negros.

Bolsa de mestrado FAPESP 2019/10748-9; concedidos 60.365,58 reais (bolsa e reserva técnica. Bolsa de Doutorado Direto FAPESP 2020/11740-9, concedidos 150.672,96 reais (bolsa e reserva técnica). É recente o conhecimento de que reprogramação epigenética pode ocorrer na vida adulta, impactando no curso de certas doenças. Genes chaves desempenham papel essencial no funcionamento e manutenção do sistema cardiovascular, já que a deleção de alguns deles, como por exemplo a NOS3, a qual expressa o gene da Óxido Nítrico Síntase Endotelial (eNOS) responsável por sintetizar a maioria do Óxido Nítrico nos vasos sanguíneos, pode levar desde hipertensão arterial sistêmica e pulmonar, remodelamento vascular anormal, angiogênese defeituosa e patológica até uma cicatrização defeituosa. Têm sido observados que especialmente a metilação da região promotora de genes leva ao "silenciamento" destes. Sabendo destes mecanismos, existem drogas que podem atuam na modulação de tal via. Dessa forma, este projeto tem como objetivo avaliar os efeitos dos tratamentos farmacológicos na regulação dos mecanismos epigenéticos nos genes específicos de relevância cardiovascular e processo inflamatório em modelo de animais hipertensos, tendo este duas hipóteses: 1) A hipertensão arterial induzirá alterações na metilação dos genes específicos (NOS3, SOCS1, MMPs 2 e 9) alterando a expressão gênica de forma tempo dependente contribuindo para alteração morfológica cardíaca e funcionais vasculares; 2) O tratamento farmacológico (atorvastatina e 5' azacitidina) irá modificar o quadro de metilação dos genes específicos estudados, restaurando a função vascular e morfologia cardíaca, diminuindo os níveis de marcadores inflamatórios em modelo de animais hipertensos. Para tanto, será utilizado Ratos Wistar Hannover com modelo de 2K1C (modelo Goldblatt) para indução de hipertensão. Será feita avaliação do funcionamento vascular por meio de reatividade vascular da aorta e da morfologia cardíaca a fim de relacioná-los com alterações epigenéticas como atividade de DNA metiltransferase 1 (DNMT 1), metilação da região promotora de genes específicos e expressão gênica.

APR FAPESP 2018/18312-2. Concedidos 79.555,12 reais e 21.576,41 dólares. O óxido nítrico (NO) é o principal fator responsável pelo relaxamento vascular. A redução da produção de NO pela expressão reduzida ou atividade da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) ou a atividade reduzida da enzima guanilato ciclase solúvel (sGC) pode levar a doença cardiovascular. O gene NOS3 tem sua expressão fortemente restrita às células endoteliais vasculares por meio da metilação do DNA. Experimentalmente foi demonstrado que alterações da metilação da NOS3 podem predispor a doenças cardiovasculares. A Atorvastatina tem sido estudada no contexto do câncer como agente de desmetilação. Aqui, nosso objetivo é investigar essas hipóteses: 1) o curso temporal da hipertensão mudará a regulação epigenética de genes relacionados ao óxido nítrico e metaloproteinases de matriz extracelular (MMPs) nas células endoteliais e do músculo liso? 2) O tratamento de hipometilação (5aza-deoxicitidina) irá alterar os efeitos benéficos da Atorvastatina em modelo de hipertensão renovascular? Serão utilizados ratos Wistar nos quais a hipertensão será induzida por cirurgia 2K1C (2 rins 1 clipe). Os anéis aórticos de animais tratados cronicamente serão avaliados quanto a reatividade vascular usando curvas dependentes da dose e presença / ausência de antagonistas. Abordagens com técnicas genéricas e específicas serão utilizadas para quantificar a metilação do DNA das células endoteliais e musculares lisas da aorta. Os genes avaliados para alterações epigenéticas após tratamentos crônicos serão NOS3, MMP-2 e MMP-9.Valores aprovados: 79.555,12 reais e 21.576,22 dólares

Projeto Temático FAPESP 2017/15175-1, coordenado pelo Prof. Dr. Edson Antunes. Visão geral: Os sintomas do trato urinário inferior (STUI) estão entre as principais queixas clínicas. Afetam negativamente a qualidade de vida dos pacientes, e repercutem em custos elevados para o sistema de saúde. A síndrome da bexiga hiperativa (overactive bladder syndrome; OAB) é um tipo de LUTS caracterizada por urgência urinária, com ou sem urge-incontinência, e usualmente acompanhada de frequência e nocturia. No homem idoso, LUTS é normalmente decorrente de hiperplasia benigna da próstata (HBP). Os principais fatores de risco para LUTS são hipertensão, diabetes tipo 2, obesidade e envelhecimento. Fundamento do estudo, objetivos e principais questões a serem respondidas: A enzima guanilato ciclase solúvel (GCs) é expressa na musculatura lisa da bexiga, uretra e próstata, e sua ativação resulta em relaxamento destes tecidos em virtude de níveis intracelulares elevados de GMP cíclico. Nosso grupo de pesquisa vem mostrando que a GCs encontra-se oxidada / degradada em condições de obesidade, envelhecimento e inflamação (cistite); dessa forma, níveis reduzidos de GMPc parecem explicar a hipercontratilidade da musculatura lisa do trato urinário inferior nestas condições. Este projeto temático compreende cinco subprojetos, todos voltados a responder questões inéditas acerca da regulação da GCs e produção de GMPc nas desordens vesicais, uretrais e prostáticas. Métodos gerais: Empregaremos modelos animais de obesidade, envelhecimento e inflamação (cistite) assim como cultura de musculatura lisa detrusora e prostática. Tecidos humanos serão empregados após consentimentos éticos. Nossos protocolos experimentais consistirão de estudo in vivo (cistometria) e in vitro (curvas concentração-resposta a agentes contráteis e relaxantes; e curvas frequência-resposta), assim como ensaios de RT-PCR, western blotting, ELISA, imunohistoquímica e silenciamento gênico). Porquê nosso grupo é adequado a responder estas questões?: Nosso grupo de pesquisa foi um dos pioneiros no Brazil a investigar a fisiopatologia da disfunção erétil, e contribuiu significativamente para produção de artigos científicos, aquisição de conhecimentos e formação de alunos de pós-graduação e de pós-doutorado. Nos últimos dez anos, adquirimos também experiência e competência em doenças do trato urinário inferior, com ênfase para a via de sinalização GCs-GMPc. Em virtude disso, tivemos agora uma revisão aceita para publicação no Nature Reviews in Urology. Por isso, acreditamo-nos capacitados a responder questões inéditas sobre a regulação da via GCs-GMPc na musculatura lisa do trato urinário inferior e próstata.Valor aprovado: 999.075,73 reais e 449.640,66 dólares.Sou pesquisador principal deste auxílio.

Edital temático DECIT/CNPq PESQALIMENTNUTRI2017, 408229/2017-9. Concedidos 70.000,00 reaisA obesidade é hoje uma das maiores causas para morbidade e mortalidade de origem cardiovascular no mundo. Pessoas obesas temmaior risco de doenças como hipertensão arterial e suas complicações, diabetes, síndrome metabólica, esteatose hepática, entre outros.Hoje se sabe que crianças obesas tem risco aumentado de se tornarem adultos doentes. Há indivíduos resilientes e indivíduosvulneráveis a fatores ambientais predisponentes à obesidade. Uma possível causa para esta vulnerabilidade pode envolver os fatoresgenéticos que o indivíduo carrega. Dentre as vias bioquímicas que podem estar alteradas na obesidade, uma das mais importantesenvolve as ações do cortisol, uma vez que este é o hormônio relacionado ao estresse e à preparação do corpo frente a agentesestressores externos; este hormônio está relacionado a processos como a mobilização de energia, saciedade, ansiedade e depressão; epor fim, este poderia ser o link entre hipertensão, depressão e obesidade, que frequentemente são vistas em conjunto. Este estudo visaavaliar a associação de polimorfismos genéticos na via do cortisol com o risco para obesidade infantil e alterações em parâmetrosendócrinos e cardiovasculares. Serão recrutados 110 pacientes acima do percentil 95 da curva peso/idade/gênero e 100 controlespareados para gênero, idade e etnia. Serão obtidos dados de histórico médico e dos exames antropométricos. Será coletado sangue,extraído DNA e quantificado o cortisol. Polimorfismos nos genes HSD11b1, HSD11b2, MDR1, NR3C2 e NR3C1 serão estudados aqui.Serão feitas quantificações bioquímicas básicas incluindo glicemia de jejum, índice HOMA, e também serão obtidos circunferênciasabdominal e do quadril, peso e altura. Os dados serão analisados por estatística paramétrica ou não paramétrica quando adequado.Também será analisada a interação entre os marcadores genéticos intra gene (haplótipos) e inter genes (epistasia).

auxílio manutenção de equipamentos FAPESP

Auxilio Reparo de equipamento FAPESP 2018/12863-7. Concedidos 21.974,99reais.

Bolsa Produtividade CNPq 302241/2017-5

JP FAPESP 2017/07570-8 coordenado pelo Dr. Lucas Cezar Pinheiro.A sepse é uma síndrome complexa de difícil definição e diagnóstico, com tratamento dispendioso e relativamente pouco eficaz em vista da alta taxa de mortalidade do paciente séptico. Dados recentes apontam, no Brasil, uma mortalidade decorrente da sepse de aproximadamente 43,8. Durante a sepse ocorre significativo aumento de produção de óxido nítrico (NO). O aumento sistêmico de NO resulta em um miríade de efeitos. O NO proveniente de macrófagos e células polimorfonucleadas é fundamental para o controle da infecção, mas também pode exercer efeitos vasculare. A pronunciada vasodilatação pode resultar em choque séptico, uma complicação na qual a pressão arterial sistólica é inferior a 65 mmHg e com alta taxa de mortalidade. O tratamento para reversão do choque séptico geralmente requer a infusão de vasoconstritores, frequentemente com baixa eficácia. O NO, além dos efeitos citados, pode formar S-nitrosotióis que resultariam em modificações proteicas a longo prazo, que em geral resultam em inibição das mesmas. Acreditamos que a reversão ou impedimento da S-nitrosilação durante a sepse melhore a resposta a vasoconstritores com consequente melhora da sobrevida. Neste contexto, recentes estudos apenas demonstram o aumento generalizado da S-nitrosilação na sepse. Logo a proposta deste projeto é a discriminação e quantificação da S-nitrosilação de proteínas chave na vasculatura para a vasoconstrição, seguida da tentativa de reversão ou impedimento da S-nitrosilação das mesmas. Para tanto, será induzida sepse em camundongos e ratos por (cecal ligation and puncture)CLP seguida de análise do total de proteínas S-nitrosiladas e identificação dos principais alvos envolvidos na vasoconstrição comprometida. Posteriormente os animais sépticos serão tratados com drogas para impedimento ou reversão da nitrosilação, seguida de análise de possível melhora de resposta a agentes vasoconstritores bem como a alteração da S-nitrosilação das proteínas identificadas a princípio. Desta forma poderemos identificar um possível novo alvo terapêutico bem como ter chances reais de melhora da resposta a vasoconstritores e de sobrevida. Valores aprovados:212.317,29 reais e 68.205,87 dólaresEste projeto é conduzido no laboratório PGXlab. Sou supervisor do coordenador deste projeto perante ao departamento de Enfermagem Psiquiátrica e Ciências Humanas

APR FAPESP 2016/04449-0; Concedidos 98.795,84 reais e 35.915,96 dólares. Bases genéticas de fenótipos complexos como doenças e respostas a fármacos são o campo de investigações da farmacogenômica. Isto visa identificar como as doenças são transmitidas ao longo das gerações das famílias tornando-as vulneráveis, e pretende identificar um componente de risco para esses fenótipos que seja determinável antes que o paciente manifeste a doença (ou seja antes de ser paciente) ou antes de utilizar um fármaco que pode ser inútil ou que cause transtornos maiores que o não-tratamento. Especificamente em relação à disfunção erétil, já se identificou que esta, apesar de não levar a morte, está intimamente relacionada ao desenvolvimento futuro de doenças cardiovasculares. O diagnóstico precoce não apenas melhora a qualidade de vida do paciente, mas pode trazer benefícios ao se tratar precocemente e retardar o aparecimento de doenças mais sérias. Os biomarcadores genéticos e bioquímicos que nós investigamos podem contribuir com um diagnóstico precoce e melhor tratamento farmacológico a estes pacientes. Este é um estudo transversal caso-controle, estritamente observacional. Serão incluídos 100 pacientes com disfunção erétil e 110 controles pareados por etnia e índice de massa corporal. Os voluntários responderão questionários e serão submetidos a punção intravenosa para coleta de sangue. Pacientes que porventura utilizem tratamentos farmacológicos para tratar a disfunção erétil terão uma segunda coleta após o tratamento. Serão analisadas substâncias no plasma que tem a ver com vias do óxido nítrico. Serão feitas análises genéticas nas mesmas vias.

Iniciativa criada para proporcionar aos alunos um espaço extra-classe para reforço e resolução de dúvidas

Auxílio UNIVERSAL CNPq 440579/2014-7. Concedidos 25.000,00A depressão é uma doença incapacitante muito frequente que leva a grandes prejuízos ao indivíduo e à sociedade. Ao passo que o conhecimento sobre esta doença evolui, se observa que sua origem tem aspectos hereditários e grande influência ambiental, especialmente provocada por fatores estressores. O principal hormônio ligado ao stress é o cortisol, e este encontra-se alterado em pacientes com depressão. O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal regula a produção do cortisol e sofre uma retroalimentação negativa deste para que, quando em excesso, o próprio cortisol sinalize a redução de sua síntese. Em pacientes depressivos, este mecanismo de retroalimentação negativa é deficiente, e o excesso de cortisol parece mediar em parte as alterações neurais associadas à doença. Polimorfismos genéticos em componentes-chave do sistema de regulação do cortisol podem mediar uma vulnerabilidade à depressão, e explicar o significativo componente hereditário desta. O presente projeto visa investigar o efeito de polimorfismos genéticos com evidências funcionais sobre o risco à depressão. Além disso, vamos investigar se estes marcadores genéticos interagem entre si e com a presença de stress precoce, levando a um risco desproporcionalmente maior em pacientes com determinada combinação de marcadores. O estabelecimento de marcadores biológicos pode ajudar a identificar pacientes que estejam expostos a maior risco, e portanto, indicar aos médicos quais pacientes teriam a necessidade de tratamentos mais incisivos.Valor aprovado: 25.000,00 reais

APR FAPESP coordenado pelo Prof. José Eduardo Tanus dos Santos.Os avanços no conhecimento de variações de seqüências gênicas presentes no genoma humano permitiram um maior entendimento de suas repercussões na saúde humana. Sabe-se hoje que essas diferenças genômicas podem estar associadas a variações na susceptibilidade a doenças em geral. Variações genéticas relacionadas a polimorfismos de base única do DNA (SNPs) são bem comuns e muitos desses polimorfismos são considerados marcadores genéticos de doenças importantes na sociedade. O objetivo deste estudo é estudar a possível associação entre susceptibilidade à disfunção erétil com polimorfismos de genes que codificam as enzimas arginase I e II, e com a atividade das mesmas e sobre níveis plasmáticos de nitrito (um metabólito do óxido nítrico- NO - que pode ser convertido a NO). Isto é relevante porque as enzimas arginases competem com as sintetases de NO pela L-arginina, reduzindo portanto a produção endógena de NO. Isto pode contribuir para comprometimento da função erétil e causar disfunção erétil. Neste projeto, pretendemos também usar a informação dos genótipos para obter informação de haplótipos (que são combinações específicas de marcadores genéticos) usando o software Phase, o que poderá resultar em informação clinicamente mais útil do que a simples análise de genótipos individuais.

Auxílio UNIVERSAL CNPq 473445/2011-5. Concedido 19.100,00 reais. A hipertensão e uma doença muito comum, e esta associada à alta morbidade e mortalidade cardiovascular. A manutenção de níveis pressóricos elevados leva a danos em órgãos alvo e hipertrofia cardíaca. A hipertrofia ocorre em duas etapas, sendo a primeira aparentemente adaptativa, onde o coração mantém seus parâmetros hemodinâmicos apesar de pronunciado aumento da massa e hipertrofia do miocárdio. Nesta etapa, ocorre uma manutenção do balanço entre o aumento progressivo na massa do miocárdio, e a formação de novos vasos. A segunda etapa caracteriza-se por um estiramento das paredes, perda da capacidade contrátil, redução na perfusão do miocárdio e falência cardíaca. No contexto do remodelamento cardíaco, o fator VEGF (vascular endotelial growth fator) é um importante mediador da angiogênese durante o remodelamento cardiovascular.Diversos polimorfismos genéticos foram associados com alterações na expressão do VEGF, e estes poderiam consequentemente afetar parâmetros de ecocardiografia, os quais são indicadores da hipertrofia cardíaca nos hipertensos. Os polimorfismos do VEGF mais estudados são três polimorfismos de base única: C#8722;2578A (rs699947); G#8722;1154A (rs1570360); e o G#8722;634C (rs2010963). Estes polimorfismos são funcionais e já foram associados a diversas doenças com componente cardiovascular importante. Nosso laboratório demonstrou efeitos deletérios ou protetores de polimorfismos daMMP-9 e MMP-2 (intimamente relacionados ao remodelamento tecidual) sobre a hipertrofia cardíaca. Interessantemente, os polimorfismos do VEGF ainda não foram explorados neste contexto por nenhum estudo. Pretendemos, portanto avaliar se estes polimorfismos estão associados à hipertrofia cardíaca, e se estão associados à alterações em parâmetros ecocardiográficos como espessura de septo, parede posterior, espessura relativa da parede do ventrículo esquerdo e com diâmetro diastólico final.