Antonio Carlos Bender Burtoloso.

Organização de Evento Científico

O presente projeto de pesquisa propõe explorar a formação de novas ligações C-C utilizando ilídeos sulfoxônios através de quatro diferentes métodos de reação: reações de abertura de epóxidos, de halogenação-arilação, de adição em espécies eletrofílicas oriundas de alcenos e reações radicalares clássicas e fotocatalíticas

O FAPESP - SHELL CENTRO DE PESQUISA E INOVAÇÃO DE GASES DE EFEITO ESTUFA tem como objetivo ser um centro de classe mundial para estudos avançados com foco em inovação para sustentabilidade e mitigação de emissões de gases de efeito estufa. O Centro complementa a experiência da Fapesp no apoio à pesquisa científica de alto nível e ao desenvolvimento de tecnologia nessas áreas. Temos como objetivo o estabelecimento de um Centro de classe mundial com investigações de pesquisa, inovação e disseminação de conhecimento para contribuir mundialmente com soluções para o desafio mais significativo que a humanidade está enfrentando no século 21: Mudanças Climáticas. Neste empreendimento, o Centro possui cinco Programas de pesquisa distintos, mas complementares: Soluções Baseadas na Natureza (NBS), Captura e Utilização de Carbono (CCU), Captura e Armazenamento de Carbono para Bioenergia (BECCS), Gases de Efeito Estufa (GEE) e Advocacia. O Centro reúne uma equipe técnica e científica que tem se envolvido, ao longo dos últimos anos, com problemas nas áreas de energia e meio ambiente, propondo soluções parciais relacionadas a um dos Programas citados. O Centro pretende integrar este esforço, explorando os distintos enfoques de forma complementar; dar respostas e fornecer soluções inovadoras, de acordo com o melhor planeamento possível, às questões suscitadas pelos problemas de engenharia existentes, políticas econômicas e impactos sociais associados à emissão de gases de efeito de estufa e ao meio ambiente. A integração desses cinco temas e de todo o conhecimento e inovação gerados nesse Centro apoiarão diretamente o Brasil no alcance das Contribuições Nacionalmente Determinadas (NDCs) por meio de Pesquisa Inovação. O Centro servirá para liberar o potencial brasileiro para uma transição energética sustentável, visando um aumento bem abaixo de 2C no cenário global de mudanças climáticas.

Os compostos carbonilados alfa-heterofuncionalizados são muito versáteis como blocos de construção em síntese, devido a uma variedade de transformações nas quais eles podem participar. No entanto, há um número limitado de metodologias assimétricas para preparar esta classe de compostos. Portanto, o desenvolvimento de tais metodologias é de grande importância na área de síntese orgânica. Combinando essa necessidade com o potencial sintético dos ilídeos de enxofre, este projeto visa desenvolver novas metodologias usando esses ilídeos para a alfa-heterofuncionalização enantiosseletiva de compostos carbonílicos, empregando metais e organocatalisadores. Para isso, serão avaliadas as reações de inserção assimétrica de N-H, O-H e outras X-H com ilídeos de enxofre acilados. Esta estratégia permitiria o acesso a alfa-aminocarbonil, ésteres de alfa-hidroxi e éteres de alfa-carbonil. Não há relatos na literatura para essa transformação de maneira assimétrica. A síntese assimétrica de compostos alfa-halogenados e alfa-sulfenil carbonil também será avaliada por meio de reações de inserção S-H, alquilação / halogenação e dihalogenação.

A ampliação do escopo de produtos que podem ser obtidos através da transformação da biomassa vegetal tem sido um grande desafio, principalmente no que se refere à moléculas complexas e de alto valor agregado. Neste caso, nota-se a importância do desenvolvimento de novas metodologias ou transformações sintéticas que sejam capazes de fornecer novos compostos a partir de matérias primas já facilmente obtidas a partir da biomassa de forma abundante (ácido levulínico e seus ésteres, gamma-valerolactona e angélicas lactonas). Com isso, o presente projeto visa a utilização de blocos de construção oriundos da biomassa na síntese total de moléculas orgânicas com alto valor agregado, incluindo ciclopentanos e ciclopentadienos substituídos e polióis de cadeia longa.

SUB-PROJETO A: SÍNTESE DE ILÍDEOS b-CETOSULFOXÔNIOS PRÓ-QUIRAIS E SUA APLICAÇÃO EM REAÇÕES DE INSERÇÃO ASSIMÉTRICA CATALISADAS POR OURO. Apesar do uso de metais de transição para transferir carbenos a partir de diazo compostos constituir uma ferramenta poderosa em síntese orgânica, e diversos metais terem sido reportados para mediar esta transformação efetivamente, há uma lacuna no que diz respeito às reações de ±-heterofuncionalização enantiocontroladas. Adicionalmente, há a necessidade do desenvolvimento de reagentes que substituam compostos diazocarbonílicos, precursores dos carbenos metálicos de interesse. Considerando a importância das reações de ±-heterofuncionalização estereocontrolada através da aplicação de carbenos metálicos, a necessidade do desenvolvimento de precursores versáteis para síntese destes carbenos e o recente interesse em reações catalisadas por ouro, propomos neste projeto a síntese de ilídeos ²-cetosulfoxônios pró-quirais de maneira inédita e prática, e sua utilização na formação de carbenos de ouro quirais. Os mesmos serão empregados em reações de inserção assimétricas, bem como em reações de ciclização e expansão de anéis de forma estereocontrolada. SUB-PROJETO B: EMPREGO DE ÁCIDOS DE BRøNSTED NA REAÇÃO DE DECOMPOSIÇÃO ORGANOCATALISADA DE DIAZO COMPOSTOS NA PRESENÇA DE AGENTES NUCLEOFÍLICOS. A organocatálise é uma ferramenta sintética que vem sendo cada vez mais explorada em transformações estereocontroladas tradicionalmente efetuadas via catálise metálica e/ou biocatálise. Atualmente, a comunidade científica tem mostrado um enorme interesse no desenvolvimento de novos organocatalisadores ou a aplicação dos já descritos em reações inéditas. Tendo em vista as vantagens da organocatálise e seu destaque dentro da comunidade científica no cenário atual, propomos o emprego de ácidos de Brønsted comerciais como organocatalisadores na reação de decomposição de diazocompostos ±-carbonílicos na presença de agentes nucleofílicos, como álcoois ou aminas. Adicionalmente, pretendemos desenvolver a versão assimétrica para esta transformação organocatalisada, levando a formação de produtos de ±-heterofuncionalização de compostos carbonílicos quirais.

A cruzaina, principal cisteíno protease do Trypanosoma cruzi, é uma enzima essencial para o ciclo de vida do parasito e tem sido usada como um alvo viável para a busca de inibidores enzimáticos candidatos a fármacos. O composto peptídeo-mimético K11777 inibe a cruzaina em concentração nanomolar e atua por um mecanismo de inibição irreversível. Análogos ou derivados do K11777 geralmente contêm grupos funcionais eletrofílicos conhecidos como &quot;warheads&quot; que podem ligar-se covalentemente ao sítio ativo da cruzaina via ataque nucleofílico promovido pela cisteína catalítica. Embora esse mecanismo tenha sido extensivamente estudado, outros poucos trabalhos têm explorado a influência da natureza da ligação covalente no processo de inibição covalente reversível na cruzaina. O Grupo de Química Medicinal do IQSC/USP começou a estudar esse mecanismo através dos projetos FAPESP 2011/01893-3 e 2011/20572-3, com enorme sucesso, através do emprego de nitrilas como warheads para formar ligação covalente-reversível de dipeptidil-nitrilas com cisteino proteases. Uma série prototípica de inibidores similares aos inibidores de catepsina K (que tem sido usada como alvo na indústria farmacêutica) foi selecionada por conter um esqueleto químico suscetível a processos de otimização. Todos os compostos sintetizados no NEQUIMED foram ativos contra a cruzaina em concentrações de baixo-micromolar até sub-micromolar, sendo o composto mais potente o Nequimed409 (Neq409) que inibiu a enzima com um IC50 igual 1,89 ± 0,11 µM (pIC50 = 5,7). Além disso, também pela primeira vez, esses compostos apresentaram atividade tripanossomicida contra a forma infetiva tripomastigota da cepa Tulahuen lacZ em concentrações menores que 50 µM, sendo que o composto protótipo Neq409 potente contra a cruzaina também é um agente tripanossomicida (dependência concentração-resposta) com valor de IC50 igual a 2,7 ± 0,3 µM (pIC50 = 5,6). O Neq409 é 9 vezes mais potente que o fármaco benzonidazol (BZ) que foi usado como controle (pIC50 = 4,6) e apresenta citotoxicidade em baço de camundongos > 500 µM (valor comparável ao do BZ que é > 500 µM). As dipeptidil-nitrilas estudadas apresentam características de substâncias matrizes que podem ser otimizadas para candidatos a fármacos: T. cruzi pIC50 > 5 (pIC50(Neq409) = 5,6) com SI > 10 (razão SI = IC50(cito)/IC50(T. cruzi) = 185, BZ = 20,6); PFI < 8 (PFINeq409 = 3,7); # anéis Ar < 5 e MW , 500 Da. Neste trabalho, serão realizados estudos para (i) determinação in silico das poses de docagem com simulação por dinâmica molecular e cálculo da energia livre de interação (MM-PBSA) e obtenção de relações estrutura-atividade (SAR) para identificar os novos candidatos a fármacos; (ii) síntese de análogos/derivados do Neq409, com três objetivos distintos: (1) otimização da potência de dipeptidil-nitrilas como inibidores da cruzaina para concentrações nanomolar, (2) identificação de novos warheads como alternativa para a nitrila e (3) substituição do grupo amida por heterociclos para que os ligantes tenham menor caráter peptidíco e reduzida instabilidade hidrolítica; (iii) determinação da potência contra a cruzaina; (iv) obtenção de dados da estrutura cristalográfica de raios-X para co-cristais ligante-cruzaina; (v) avaliação da atividade tripanossomicida in vitro e in vivo; (vi) avaliação da atividade citotóxica e (vii) determinação do perfil farmacocinético in vivo.

Projeto Universal CNPq

Projeto de Mobilidade FAPESP-OSU (Ohio State University)

SUB-PROJETO A: UTILIZAÇÃO DE DIAZOCETONAS &#945;,&#946;-INSATURADAS NA SÍNTESE DE ALCALOIDES PIPERIDÍNICOS E INDOLIZIDÍNICOS POLIIDROXILADOS E NA SÍNTESE TOTAL DAS PIRROLIDINAS PREUSSINA E BARMUMICINA&#10;&#10;&#09;Este sub-projeto faz uso de diazocetonas a,b-insaturadas como potenciais intermediários bifuncionais a serem aplicados de forma rápida e eficiente na síntese de diversos alcalóides. Dentre estes podemos citar alcalóides piperidínicos, indolizidínicos e pirrolidínicos. Especificamente, este projeto visa o emprego destes intermediários na síntese divergente de vários alcalóides poliidroxilados e na síntese total da preussina e barmumicina. O sucesso na preparação dos alcaloides poliidroxilados nos permitirá avaliá-los como inibidores de glicosidases.&#10;&#10;&#10;SUB-PROJETO B: SÍNTESE TOTAL DO ALCALOIDE PUMILIOTOXINA 209F VIA REAÇÃO EM CASCATA MEDIADA POR SmI2&#10;&#10;Pumiliotoxinas (alcaloides indolizidínicos), homopumiliotoxinas (alcaloides quinolizidínicos) e seus congêneres são compostos isolados da pele de algumas espécies de sapos das famílias Dendrobatidae, Mantellidae, Bufonidae, e Myobatrachidae, apresentando interessantes propriedades farmacológicas (atividade cardiotônica em baixas concentrações). Devido ao vasto número de compostos que essas toxinas reúnem (aproximadamente 100), metodologias de síntese que propiciem a preparação de uma grande quantidade desses compostos (como também de análogos) de forma rápida e eficiente, a partir de intermediários comuns, são de extrema valia para a aplicação em química biológica. Desde sua introdução em química orgânica o escopo de transformações induzidas por SmI2 rapidamente cresceu devido sua grande versatilidade e sua aplicação em inúmeras sínteses totais de moléculas complexas têm sido descritas. Dentre as transformações mediadas por SmI2, destacam-se as reações de formação de ligações carbono-carbono (C-C), uma vez que são possíveis transformações que agregam complexidade molecular em apenas uma etapa reacional, graças a ca

EMU - Aquisição de um espectrômetro de massas de alta &#10;resolução LTQ Orbitrap Velos para descoberta e elucidação &#10;estrutural compostos biologicamente ativos - Aplicações em &#10;Proteômica e Biomarcadores, Síntese, Isolamento e &#10;Caracterização de Produtos Naturais, e Estudos de Sistemas &#10;Redox em alimentos e Síntese Enzimática

Sub-projeto A - Síntese Total do Potente Tripanossomicida (+)-Komaroviquinona e de seus Análogos para Avaliação Biológica: A komaroviquinona, um diterpeno isolado recentemente da planta Dracocephalum komarovi, é um potente candidato em estudos voltados para o tratamento da doença de Chagas, doença esta de suma importância para o Brasil. Komaroviquinona se mostrou muito mais ativa contra formas infectantes do T. cruzi (IC50= 9 nano molar) quando comparada às drogas comumente utilizadas para o tratamento da doença de Chagas e seu mecanismo de ação está intimamente relacionado à enzima T. cruzi old yellow (TcOYE), presente no parasita. Até o momento, a komaroviquinona, bem como possíveis análogos, nunca foram preparados na sua forma enantiopura. Nesse sentido, a preparação da komaroviquinona e seus análogos, abriria um grande leque para o melhor entendimento da doença de chagas e para a busca de novos candidatos para o tratamento desta doença. Sub-projeto B: Desenvolvimento de Reagentes Multifuncionais para a Rápida e Eficiente Preparação de Alcalóides Piperidínicos, Indolizidínicos e Quinolizidínicos. Aplicações na Síntese Total dos Cardiotônicos Pumiliotoxinas, Homopumiliotoxinas e Derivados: Pumiliotoxinas (alcalóides indolizidínicos), homopumiliotoxinas (alcalóides quinolizidínicos) e seus congêneros são compostos isolados da pele de algumas espécies de sapos das famílias Dendrobatidae, Mantellidae, Bufonidae, e Myobatrachidae, apresentando interessantes propriedades farmacológicas (atividade cardiotônica em baixas concentrações). Devido ao vasto número de compostos que essas toxinas reúnem (aproximadamente 100), metodologias de síntese que propiciem a preparação de uma grande quantidade desses compostos (como também de análogos) de forma rápida e eficiente, a partir de intermediários comuns, são de extrema valia para a aplicação em biologia-química. O desenvolvimento de reagentes multifuncionais para a aplicação na síntese destes alcalóides seria de grande valia p