Felipe Rebello Lourenço.

Os resultados analíticos são frequentemente utilizados em pesquisas científicas, aplicações industriais e clínicas para apoiar a tomada de decisões. Apesar de todos os esforços para garantir a confiabilidade dos resultados analíticos (incluindo validação de métodos, controle de qualidade interna, uso de materiais de referência certificados, testes de proficiência e acreditação segundo a norma ISO 17025), sempre haverá uma incerteza associada ao valor medido. A incerteza da medição expressa a qualidade do resultado analítico e permite a comparabilidade entre resultados analíticos ou entre o valor medido e o limite de especificação. Este trabalho estudará o impacto das incertezas provenientes das etapas de amostragem e analítica na avaliação da conformidade dos produtos farmacêuticos. A incerteza de medição decorrente da amostragem será a avaliação utilizando-se métodos de simulação (como métodos de Monte Carlo e Bootstrapping) e/ou por determinação experimental da heterogeneidade amostral. A incerteza da medição analítica será avaliada utilizando as abordagens top-down e/ou bottom-up. O impacto das incertezas da amostragem da etapa analítica na avaliação da conformidade será estudado pela determinação do risco de falsas decisões de conformidade e/ou aplicando os conceitos de banda de guarda. Quando pertinente, serão propostas estratégias para reduzir a incerteza, seja associada à amostragem ou a etapa analítica, de forma a assegurar valores de incerteza final adequados para o uso. O projeto pretende também estabelecer os procedimentos para a estimativa do risco de decisões falsas em situações em que se espera distribuição assimétrica.

A equivalência farmacêutica entre medicamentos teste (genéricos ou similares) e de referência é avaliada por meio de testes in vitro de qualidade envolvendo múltiplos parâmetros de conformidade. Apesar dos esforços para garantir a confiabilidade dos resultados analíticos obtidos nos estudos de equivalência farmacêutica, existe o risco de decisões falsas devido as incertezas de medições. Assim, o objetivo deste projeto é avaliar as incertezas de medição associadas aos resultados analíticos obtidos nos estudos de equivalência farmacêutica de diferentes formas farmacêuticas, assim como estimar os riscos de decisões falsas quanto a avaliação de equivalência farmacêutica. As incertezas associadas aos resultados analíticos serão avaliadas empregando-se as abordagens bottom-up (lei da propagação das incertezas, método da planilha de Kragten e/ou método de Monte Carlo) e top-down (incerteza obtida a partir dos dados de validação do método analítico). A partir das incertezas avaliadas, os riscos do consumidor e do produtor e os riscos particulares e totais serão estimados utilizado o método de Monte Carlo. Esperamos que este projeto permita o desenvolvimento de procedimentos para a estimativa dos riscos particulares combinados e do risco total combinado, que serão úteis na tomada de decisões quanto a avaliada da equivalência farmacêutica entre os medicamentos teste (genérico ou similar) e de referência. A estimativa dos riscos de decisões falsas é de grande interesse aos órgãos regulatórios e aos centros de equivalência farmacêutica, particularmente para a avaliação da qualidade de medicamentos que não são submetidos aos estudos de bioequivalência.

O câncer de pele decorrente da exposição solar representa cerca de 70% dos diagnósticos de câncer,
segundo o INCA, no Brasil. Como medida preventiva são utilizados protetores solares, que são
classificados como cosmético de grau II e necessitam de comprovação de eficácia e segurança. Sabe-se, no entanto, que há uma tendência do emprego de abordagens inovadoras baseadas na construção
da qualidade ao longo do desenvolvimento e otimização de produtos, com base no conhecimento do
produto e controle do processo de fabricação. O presente projeto tem por objetivo aplicar os conceitos
da Qualidade por Design (QbD) e da tecnologia analítica de processos (PAT) no desenvolvimento e
otimização de produto cosmético protetor solar. Serão executados planejamentos de experimentos
(DoE) para o desenvolvimento e otimização do processo de fabricação, da formulação base, das
quantidades de filtros químicos empregados e do sistema conservante do produto protetor solar.
Como resultados, esperamos que os DoE adotados dentro do conceito de QbD sejam assertivos,
capazes de mapear os principais fatores que afetem os atributos críticos de qualidade e parâmetros
críticos de processos, de forma a possibilitar a definição do Design Space. Ainda, esperamos
estabelecer método quimiométrico por espectrometria dentro do conceito PAT que possibilite a
criação de um modelo de calibração empregando da análise multivariada por PCA e PLS que permita
analisar e controlar a qualidade do protetor solar em tempo real. Desta forma, acreditamos que os
resultados deste projeto levem a construção de conhecimento científico e tecnológico que permita a
melhoria contínua da qualidade, eficácia e segurança de produtos farmacêuticos e cosméticos, além
da possibilidade de flexibilização regulatória no que diz respeito à aplicação dos conceitos de QbD e
PAT pela indústria brasileira e mundial.

Os métodos analíticos empregados no controle de qualidade de medicamentos e
cosméticos devem ser validados segundo os critérios de guias internacionais. Porém,
ainda que um método atenda aos critérios de validação exigidos, é possível que seu
desempenho não seja bom o suficiente para sua aplicação na avaliação de conformidade.
Desta forma, o objetivo deste projeto é estabelecer procedimentos para a avaliação de
desempenho de métodos analíticos com base na incerteza de medição. Inicialmente, as
incertezas de medição dos métodos serão estimadas com base nos resultados de validação
(exatidão e precisão). Os riscos do consumidor e do produtor serão estimados utilizandose
simulações de Monte Carlo, considerando-se processos produtivos com diferentes
cenários de capacidade. Os métodos analíticos que apresentarem desempenho
insatisfatório terão suas fontes de incertezas individuais identificadas e quantificadas com
a finalidade de estabelecer estratégias de melhoria de desempenho dos métodos,
utilizando-se os conceitos de Qualidade por Design Analítico (AQbD). Esperamos que
este projeto permita o desenvolvimento de ferramentas para avaliação do desempenho de
métodos analíticos usualmente empregados pela indústria farmacêutica na avaliação de
conformidade de medicamentos e cosméticos.

Muitas decisões importantes são baseadas nos resultados analíticos do controle de qualidade e, por este motivo, é fundamental que se tenha uma indicação da qualidade destes resultados. Uma medida útil é a estimativa da incerteza de medição. A incerteza de um resultado pode surgir de muitas fontes, incluindo fatores como amostragem, efeitos da matriz e interferentes, condições ambientais, balanças e equipamentos volumétricos, equipamentos espectrofotométricos e cromatográficos, respostas biológica ou microbiológica, pureza de reagentes e substâncias químicas de referência, validação do método e erros aleatórios. O objetivo deste projeto é estabelecer procedimentos para estimativa da incerteza de medição em análise de amoxicilina triidratada matérias prima, amoxicilina cápsulas e amoxicilina pó para suspensão oral. Serão avaliados os ensaios descritos nas monografias descritas nas farmacopeias brasileira e americana, incluindo os testes de pH, conteúdo de água por Karl Fischer, teor de amoxicilina pelo método iodométrico, teor de amoxicilina por cromatografia líquida de alta eficiência e doseamento microbiológico de amoxicilina por difusão em agar. As principais fontes de incerteza serão identificadas, seus componentes serão quantificados e convertidos em desvios padrão para cálculo das incertezas combinada e expandida. Quando pertinente, os procedimentos para a estimativa da incerteza serão verificados/validados por meio de simulações de Monte Carlo. A incerteza de medição é útil na avaliação de conformidade de produtos farmacêuticos em processo ou terminados, em estudos de equivalência farmacêutica e de estabilidade.

Os aminoglicosídeos são antibióticos que atuam na inibição da síntese protéica e que são empregados principalmente no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram-negativas. Atualmente, os método microbiológicos rápidos alternativos aos convencionais têm sido desenvolvidos com o objetivo de se obter resultados confiáveis num curto intervalo de tempo. O desenvolvimento de método microbiológico rápido para determinação da potência de aminoglicosídeos com base na avaliação da quantidade de proteínas sintetizadas seria de grande interesse. Apesar das características físico-química dos aminoglicosídeos, que dificultam o desenvolvimento de métodos analíticos, particularmente devido a ausência de grupos cromóforos ou fluoróforos, recentemente um grande número de métodos por cromatografia líquida de alta eficiência têm sido publicados. A neomicina é um complexo de aminoglicosídeos do grupo 1,2 substituídos e é constituída por dois componentes principais (neomicina B e neomicina C). A gentamicina é um complexo de aminoglicosídeos do grupo 1,3-substituídos e é constituída três componentes principais (gentamicina C1, gentamicina C1a e gentamicina C2). Embora apresentem estruturas químicas semelhantes, estas substâncias têm atividade biológica diferentes e, por este motivo, a potência varia dependendo a proporção destes componentes na mistura. Os métodos físico-químicos podem ser empregados para determinação da composição e pureza dos aminoglicosídeos, entretanto não possibilitam conhecer com segurança a atividade biológica, o que é apenas possível pelo método microbiológico. Sendo assim, apesar das vantagens inerentes aos métodos físico-químicos, a adoção de método cromatográfico como alternativa ao doseamento microbiológico oficial será somente possível se for demonstrada a correlação entre estes métodos, com base na atividade relativa dos componentes do antibiótico.

Equinocandinas são antifúngicos que atuam na inibição do β-1,3-glucano causando um aumento da fragilidade osmótica e, por conseguinte, lise da parede celular do fungo. Os principais representantes desta classe de antifúngicos são a caspofungina e a anidulafungina. Este trabalho tem por objetivo o desenvolvimento e a validação de métodos por cromatografia a líquido de alta eficiência e doseamento microbiológico por difusão em ágar para determinação de caspofungina e anidulafungina presentes em formulações farmacêuticas. Os métodos serão validados quanto os parâmetros de especificidade/seletividade, linearidade/faixa linear, exatidão e precisão (repetibilidade e precisão intermediária).

A Linezolida é um antibiótico oxazolidinona efetico contra bactérias patogências gram-positivas, incluindo Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Staphylococcus aureus resistente a glicopeptídeos (GISA) e enterococci resistente a vancomicina (VRE).As oxazolidinonas inibem a translação bacteriana na fase de iniciação da síntese de proteínas, enquanto que a síntese de RNA e DNA não são afetadas. Diversos métodos por cromatografia líquida de alta-eficiência (HPLC) têm sido relatados para a determinação da concentração de linezolina em meio de cultura, plasma humano, soro e urina. Entretanto, um número pequeno de métodos estão disponíveis para a determinação de linezolida em formulações farmacêuticas. O objetivo deste trabalho é desenvolver e validar métodos espectrofotométrico, de cromatografia líquida de ultra-eficiência em fase reversa (RP-UHPLC), doseamento microbiológico em placas e doseamento microbiológico rápido em microplacas com leitura cinética para a determinação de linezolida em soluções injetáveis e comprimidos.

Atualização e Revisão das Monografias da Farmacopéia Brasileira, envolvendo 2 etapas: 1ª Etapa) Revisão Bibliográfias das Monografias e 2ª Etapa) Avaliação Laboratorial das Monografias.

Capacitação do Centro de Equivalência Farmacêutica CONFAR (EQFAR 011) para realização de estudos de equivalência farmacêutica de formas farmacêuticas sólidas, semi-solidas e líquidas, estéreis e não-estéreis e perfil de dissolução de comprimidos e cápsulas.

Desenvolvimento e validação de método microbiológico para quantificação de apramicina em preparações farmacêuticas, através do emprego de microplacas e leitura cinética.

Avaliação dos delineamentos experimentais adotados pelas farmacopéias americana (interpolação em curva padrão - 5 x 1) e britânica (balanceado ou simétrico - 2 x 2). Proposta de novo delineamento experimental (3 x 1), agregando vantagens dos delineamentos 5 x 1 e 2 x 2.