Michel Satya Naslavsky.

We aim to identify genomic variants of African (AFR) and admixed ancestries associated with Alzheimer's disease (AD) based on the hypothesis that AFR local ancestry (LA) of APOE, APOE-related, and other AD-related loci modulate AD risk. Blacks and Latinos are 1.5-2x more likely to develop dementia than non-Hispanic Whites. We showed that AFR had a lower neuropathological burden but had worse cognitive outcomes in admixed Brazilians. This association was attenuated in those with AFR local ancestry on apolipoprotein E (APOE) #949;4.

Alzheimers disease (AD) is a prevalent neurodegenerative disorder with multifactorial etiology. Key neuropathological changes that correlate with cognitive decline are neuritic plaques (NPs, extracellular deposits of amyloid) and neurofibrillary tangles (NFTs, intracellular deposits of hyperphosphorylated tau) resulting in neuronal death and brain atrophy. Common variants in apolipoprotein-E gene (APOE) have been associated with late-onset AD in multiple pathways. African ancestry (AFR) is correlated with cognitive decline and AD worldwide. We and others showed an association even after adjusting for socioeconomic factors, that the burden of NPs is milder in AFR and that APOE4 risk variant have an attenuated effect in admixed individuals. APOE4 affects cholesterol regulation on oligodendrocytes, myelination on white matter, and disrupts lipid metabolism pathways. African-specific ABCA7 gene involved in myelin homeostasis was associated with AD. If myelins lipid (including cholesterol) regulation is modulated by APOE, related genes (ABCA7 and other AD-associated lipid metabolism genes) and ancestry, measuring white matter integrity as a proxy of myelination can reveal insightful clues. We hypothesize that AFR on APOE and APOE-related pathways have population-specific effects on cholesterol metabolism affecting differential myelination, white matter composition and cognitive decline.Diffusion tensor imaging (DTI) is a magnetic resonance imaging (MRI) technique that estimates the brains white matter composition. Over 400 samples from SABE cohort of elderly Brazilians have DTI MRI and whole-genome sequencing available. We propose to perform ancestry-adjusted association analyses, with reference values on a larger sample of Europeans from the UK Biobank. Finally, RNA and lipidomic analyses from the Brazilian Brain Bank (BAS cohort) will be performed in selected groups for verifying lipid profiles that participate in pathways detected in the association analyses.

É desafiador atribuir e descrever perfis de risco para predição da ocorrência de doenças prevalentes de natureza complexa e etiologia multifatorial como hipertensão, diabetes tipo 2 e demência de Alzheimer, pois as variantes genéticas tem baixo efeito. Grandes bases de dados com milhares de indivíduos demonstram utilidade ao derivarem a métrica combinatória de riscos poligênicos. Transpor estes perfis para outras populações, especialmente aquelas com ancestralidade miscigenada, não rendeu resultados efetivos com poder preditivo. Utilizando dados de sequenciamento de genoma completo de alta cobertura de indivíduos de São Paulo extensivamente fenotipados, pretende-se ajustar as metodologias de riscos poligênicos com dados a priori sobre genômica funcional e ancestralidade. Um protocolo que adapte riscos poligênicos entre populações poderá contribuir para a saúde pública monitorando grupos com maior risco de desenvolverem doenças, e na compreensão de novas interações genômicas.

Diante da quantidade elevada de dados genômicos gerados com a tecnologia de sequenciamento de nova geração, interpretar o potencial efeito de variantes torna-se um desafio. Bases de dados genômicos de idosos podem auxiliar a interpretação acerca da patogenicidade de variantes de herança monogênica de alto efeito, uma vez que a penetrância por idade é um fator relevante

Subprojeto do INCT Envelhecimento e doenças genéticas: Genômica e Metagenômica (CNPq/FAPESP: 2014/50931-3). Projeto multi-institucional que relaciona dados e amostras acerca do envelhecimento humano num contexto translacional. Correlação de fenótipos, dados genômicos e microbiota.

Investigação da influência de SNPs da região regulatória de DEFB1 na expressão deste gene.

O Estudo SABE, é um estudo inicialmente multicêntrico, coordenado pela Organização Pan-Americana de Saúde e desenvolvido em sete países da América Latina e Caribe(Argentina, Brasil, Barbados, Cuba, Chile, México, Uruguai) com o objetivo de traçar as condições de vida e saúde dos idosos da região. No Brasil, ele foi desenvolvido na cidade de Sào Paulo e coordenado pelo departamento de Epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo. Passei a colaborar com o Estudo SABE a partir de 2010, auxiliando a construção do banco de dados genômicos