José Tiago Menezes Correia.

Esse projeto tem como objetivo principal explorar a combinação entre a catálise redox de titânio, a organocatálise redox de carbenos N-heterocíclicos (NHCs) e a fotocatálise, com o intuito de desenvolver metodologias sintéticas inovadoras e sustentáveis. A proposta é dividida em dois subprojetos: O primeiro subprojeto será dedicado ao desenvolvimento de processos fotocatalíticos para a abertura e funcionalização de quatro classes de heterociclos tensionados: epóxidos, oxetanas, aziridinas e azetidinas. Inicialmente, com o intuito de validar a prova de conceito e introduzir inovações sustentáveis, os protocolos de abertura fotocatalítica de epóxidos descritos na literatura serão revisitados. A principal modificação proposta é a substituição do éster de Hantzsch, comumente utilizado, por uma benzotiazolina. Essa alteração visa garantir que o subproduto gerado seja mais facilmente reciclado ou reutilizado, além de eliminar a necessidade de co-catalisadores e outros aditivos. Para testar o potencial do novo protocolo, serão investigadas a abertura dos demais heterociclos tensionados, principalmente os derivados de terpenos, isatina e fármacos, bem como processos de ciclização em cascata. A partir da validação da prova de conceito, duas estratégias tricatalíticas serão exploradas, agregando maior complexidade e inovação à proposta: 1) Fluoroalquilação de Heterociclos Tensionados: Utilizando benzotiazolinas como precursores de radicais fluoroalquil, essa estratégia exigirá a incorporação de um sal de cobre como co-catalisador, que será responsável pelo acoplamento dos fragmentos radicalares gerados. Uma vez otimizado, esse protocolo permitirá a síntese de álcoois e aminas contendo centros terciários e quaternários fluoroalquilados, com uma regioquímica inversa à tradicionalmente reportada na literatura. 2) Abertura e Acoplamento de Heterociclos Tensionados a Aldeídos: Essa metodologia combinará a catálise foto-redox de titânio com a organocatálise de carbenos N-heterocíclicos (NHCs). O intermediário de Breslow, formado a partir da reação do aldeído com o catalisador NHC, atuará simultaneamente como agente redutor (quencher) e precursor de um radical cetil, possibilitando o acesso a centros terciários e quaternários acilados. Ambos os protocolos também serão aplicados na funcionalização de derivados terpênicos, isatínicos e de fármacos. O segundo subprojeto focará na desoxigenação e desoxi-funcionalização de álcoois, utilizando a catálise foto-redox de titânio. Com base em princípios mecanísticos semelhantes aos descritos para a abertura de heterociclos tensionados, os protocolos desenvolvidos anteriormente serão adaptados a esse novo sistema. A principal vantagem dessas estratégias é a promoção da desoxigenação, fluoroalquilação e acilação de álcoois sem a necessidade de ativação prévia da hidroxila, um desafio significativo em síntese orgânica. Além disso, serão investigadas reações em cascata desencadeadas pela desoxigenação de álcoois, visando a obtenção de moléculas com maior complexidade estrutural. Essas metodologias oferecerão alternativas valiosas para a racionalização retrossintética, contribuindo para o desenvolvimento de processos mais eficientes e sustentáveis.

O desenvolvimento de estratégias brandas e diretas voltadas ao preparo de moléculas de grande diversidade estrutural e alto grau de complexidade, através de uma sequência altamente controlada de formação de múltiplas ligações, tem sido um dos objetivos primordiais dos químicos orgânicos sintéticos modernos. Nesse contexto, as estratégias radicalares em cascata estão dentre as abordagens mais poderosas para construção de compostos policarbo(hetero)cíclicos. 
Baseados em alguns precedentes na literatura, nós inicialmente desenvolvemos uma estratégia fotoredox de alquilação/ciclização em cascata empregando 1,7-eninos como substratos e N-(aciloxi)ftalimidas como fonte de radicais alquila. O complexo de iridio Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6 se mostrou o mais eficiente dentre os testados e permitiu a síntese de uma diversificada série de (espiro)ciclopenta[c]quinolonas densamente funcionalizadas. Embora algumas limitações tenham sido observadas, este protocolo mostra um amplo escopo ? tanto com respeito as alquil-ftalimidas quanto aos 1,7-eninos empregados ? e uma alta tolerância a grupos funcionais foi observada. 
Em seguida, inspirados pelo sucesso desta primeira abordagem, nós desenvolvemos uma nova estratégia de hidroalquilação "metal-free" fotoinduzida de 1,7-eninos. Essa abordagem não requer o uso de um fotocatalisador e se baseia na formação de um complexo doador-aceptor de elétrons entre o ester de Hantzsch e a N-(aciloxi)-ftalimida que, quando submetido a irradiação de luz visível, é promovido a um estado excitado que possibilita a transferência de um único elétron entre essas espécies, desencadeando a formação de radicais alquil. Nesse estudo, foi possível preparar uma biblioteca de diidroquinolinonas densamente funcionalizadas, dotadas de carbono-quaternário adjacente, em rendimentos moderados a bons. Adicionalmente, as diidroquinolinonas derivadas de 1,7-eninos acrílicos puderam ser convertidas as respectivas quinolinonas através de um processo de isomerização one-pot. Acreditamos que essas descobertas possam abrir novos caminhos na aplicação das reações em cascata fotoinduzidas possibilitadas pela formação de complexos EDA. Estudos visando a expansão dessa abordagem estão em desenvolvimento em nosso laboratório.

O desenvolvimento de novas metodologias de síntese e/ou funcionalização de N-heterociclos é um tema em constante investigação pela comunidade sintética, o que é justificado pela diversidade de alcaloides e fármacos que apresentam esse tipo de sistema em suas estruturas. Nesse projeto foram desenvolvidos quatro estudos. Inicialmente, investigações visando o desenvolvimento de duas estratégias organocatalíticas para o preparo de núcleos indolizidínicos e quinolizidínicos característicos de alcaloides pumiliotoxinas, alopumiliotoxinas e homopumiliotoxinas, foram realizadas. Na primeira estratégia, uma reação de ciclização via SN2 intramolecular catalisada por um carbeno N-heterocíclico (NHC) foi investigada como etapa-chave. Embora não tenha sido explorada de modo extensivo, esta estratégia se mostrou bastante desafiadora devido à instabilidade do intermediário de Breslow formado e não forneceu o produto desejado. Na segunda estratégia, a etapa-chave consistiu em uma condensação benzoínica intramolecular diastereosseletiva, também catalisada por um NHC. Após uma triagem de condições reacionais, uma condição otimizada foi obtida, a qual forneceu o núcleo indolizidínico em um rendimento de 69% e razão diastereoisomérica de 75:25, em favor do diastereoisômero de configuração similar a das pumilitoxinas e alopumiliotoxinas. De posse desta metodologia, o intermediário avançado para a síntese da Alopumiliotoxina 225E e da Pumiliotoxina 209F foi preparado em 7 etapas, 10% de rendimento global e razão diasteoisomérica de 85:15. Em um segundo momento, em colaboração com o grupo de catálise homogênea do Instituto Max Planck de Mülheim an der Ruhr liderado pelo Prof. Dr. Benajmin List, investigações visando o desenvolvimento de duas metodologias sintéticas de funcionalização enantiosseletiva de indolizinas foram desenvolvidas. A primeira delas consistiu em uma reação de Friedel-Crafts enantiosseletiva entre indolizinas e cetonas α,β-insaturadas. Bons rendimentos e razões enantioméricas de até 98:2 puderam ser obtidos. Paralelamente, a cicloadição [8+2] enantiosseletiva entre indolizinas e maleimidas foi investigada. Nessa investigação, a razão enantiomérica alcançada foi de 80:20. Estes trabalhos constituem nos primeiros relatos da funcionalização enantiosseletiva dessa classe de moléculas, e são precedentes formidáveis para o desenvolvimento de novas metodologias neste sentido.

Nesse projeto, realizou-se um estudo metodológico envolvendo a reação entre a aminoguanidinina, um bis-nucleófilo poli-nitrogenado, e adutos de Morita-Baylis-Hillman (MBH) sililados e acetilados. Frente aos adutos de MBH sililados, as reações com a aminoguanidina conduziram, através de um processo tandem, à formação de uma mistura diastereoisomérica de pirazolidinonas sililadas em excelentes rendimentos, sendo que o diastereoisomero syn é o favorecido em todos os casos. A diastereosseletividade dessa reação variou de 2:1 a 7:1 (syn:anti). Quando investigamos o comportamento da aminoguanidina frente aos adutos de MBH acetilados, utilizando como solvente a acetonitrila, as reações com a aminoguanidina conduziram, também através de um processo tandem, à formação exclusiva de pirazolidinonas benzilidênicas, quando um aduto oriundo de um aldeído alifático ou oriundo de um aldeído aromático substituído com grupos doadores de elétrons foram utilizados. No entanto, frente a adutos oriundos de aldeídos aromáticos com grupos retiradores de elétrons, foi observada uma tendência à formação de pirazolonas, que são regioisomeros das pirazolidinonas previamente obtidas. Estes dados indicaram que, sob estas condições, a natureza do grupo substituinte rege a seletividade destas reações. Mais tarde, observou-se que, ao submetermos as pirazolidinonas a uma solução de 2 equivalentes de K2CO3 em metanol, estas poderiam ser completamente convertidas às respectivas pirazolonas. Mostrando a influência da natureza do solvente nestas transformações químicas.

Os estudos relacionados a esse projeto visavam o desenvolvimento da primeira síntese total da (+)-Napalilactona, um nor-sesquiterpeno clorado extraído do coral Lemnalia africana. Essa substância marinha possui quatro centros estereogênicos consecutivos em sua estrutura, dois deles quaternários, sendo que um destes centros quaternários pertence também a um anel espiro. A estratégia sintética utilizou a (S)-Carvona como material de partida, de modo que foi possível, através do centro pré-existente no monoterpeno de partida, gerar o primeiro centro existente no produto natural. A partir deste centro, utilizando metodologias já bem estabelecidas na literatura, foi possível induzir a formação de dois dos três centros restantes, de modo que 78% do esqueleto carbônico do produto natural foi construído em um total de 10 etapas, com um rendimento global de 3%.

O estudo de reatividade de enaminonas frente a N-arilmaleimidas visou o desenvolvimento de uma nova metodologia de síntese de N-heterociclos, visto que as enaminonas são blocos de construção potencialmente capazes de reagir com biseletrófilos como as N-arilmaleimidas, através de dois mecanismos de ciclização formal aza: [3+2] ou [3+3], resultando em pirrolidonas e aza-biciclos densamente funcionalizados a depender da enaminona utilizada. Com este enfoque, estudou-se inicialmente o comportamento de uma enaminona acíclica frente a três N-arilmaleimidas, a N-(p-nitrofenil)maleimida, a N-(p-metoxifenil)maleimida e a N-(otoluil)maleimida. A N-arilmaleimida que apresentou os melhores resultados foi então utilizada no estudo de reatividade de enaminonas cíclicas derivadas da 2-piridona e da caprolactama, sendo neste caso a N-(p-nitrofenil)maleimida a que apresentou os resultados mais interessantes. Dentre os resultados obtidos, somente a enaminona cíclica derivada da caprolactama reagiu com a N-(p nitrofenil)maleimida, fornecendo um produto de ciclização formal aza[3+2] em condições neutras, independente da polaridade do meio. A ciclização das enaminonas acíclica e cíclica derivada da 2- piridona só foi alcançada mediante catálise utilizando ácidos de BrØnsted, fato que foi descoberto durante os experimentos iniciais. A enaminona acíclica reagiu com a N-(p-nitrofenil)maleimida, catalisada por uma gota ácido acético, resultando no produto de ciclização aza[3+2]. Já a enaminona derivada da 2-piridona reagiu com a N-(p-nitrofenil)maleimida sob duas condições ácidas mais fortes. Na primeira condição utilizou-se o ácido trifluoracético (TFA), resultando nos produtos de ciclização formal aza[3+2] e [3+3] em baixos rendimentos. Na segunda condição utilizou-se ácido para toluenossulfônico (PTSA), resultando somente no produto de ciclização formal aza[3+3] em um bom rendimento. Os resultados revelaram a possibilidade de se desenvolver uma nova metodologia de síntese de biciclos pirrolizidinicos, que são as moléculas de maior interesse, mediante o controle das condições ácidas e de temperatura.