Andre Russowsky Brunoni.

Professor Visitante Antonio Mantovani (CUNY, NY, USA), convidado através de auxílio FAPESP, para permanência de 3 meses no Brasil. Objetivo de colaborar no desenvolvimento de estudos com neuromodulação não-invasiva, área no qual o mesmo possui expertise internacional.

Os efeitos da estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) têm sido amplamente investigados em vários campos de pesquisa. No entanto, seus efeitos na cognição são mistos para amostras neuropsiquiátricas e saudáveis. Esses resultados heterogêneos podem ser parcialmente explicados devido à variabilidade da força do campo elétrico da ETCC que penetra no cérebro devido 1) à anatomia interindividual da cabeça e 2) à heterogeneidade dos parâmetros da tDCS aplicados entre os estudos. Neste estudo, pretendemos avaliar a associação entre os padrões de fluxo de corrente elétrica em regiões cerebrais de interesse individuais induzidas por tDCS bilateral sobre o córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) e o desempenho cognitivo em indivíduos jovens saudáveis, a fim de investigar potenciais preditores de resposta cognitiva da ETCC. AS tarefas cognitivas investigadas serão memória de trabalho e tomada de decisão. Para melhor avaliar a variabilidade dos padrões de fluxo de corrente, diferentes sessões de intensidades de corrente de ETCC serão aplicadas. Em segundo lugar, propomos investigar os efeitos dos diferentes parâmetros da ETCC na regulação psicofisiológica (reatividade cardiovascular) e emocional (arrependimento, ruminação e ansiedade)

Major depressive disorder (MDD) is a common mental disorder, characterized by recurrences and treatment-refractoriness. Current first line treatments, antidepressants and in-person cognitive-behavioral psychotherapy (CBT), are respectively associated with discontinuation due to adverse events and logistical burdens. In this scenario, non-invasive brain stimulation modalities, such as transcranial direct current stimulation (tDCS), have proven to be effective, safe and tolerable alternatives for the treatment of MDD. However, while tDCS in monotherapy is still not considered as effective as antidepressants, its safety, tolerability and possibility of home-use are very good assets. Moreover, tDCS can be used as an add-on treatment in patients with MDD who are not responding fully to antidepressants, or who have low tolerability to their adverse effects. Recent pilot studies have also suggested a possible combined mechanism of tDCS with CBT. Therefore, the Psylect trial aims to evaluate the efficacy, safety and feasibility of home-use tDCS, combined with an app-based behavioral intervention (BT), for the treatment of MDD. In this trial, the investigators will enroll 210 adult patients with MDD, to receive one of three possibilities: (1) active combination of tDCS and BT; (2) active tDCS and sham-BT; or (3) double sham, for 6 weeks. At study entry, participants will not have to discontinue their antidepressants, should they be in use of them. However, the investigators will require antidepressants to remain at stable doses throughout the study. This trial is double-blinded and sham-controlled in order to better estimate the combined treatment effect. However, participants will be invited to receive the active treatments in an open-label follow-up phase, if: (1) they received any kind of sham during the double-blind phase, and (2) remain clinically depressed at endpoint. Before trial initiation, eligible participants will receive proper in-person training on how to operate the home-use tDCS device (Flow, Flow Neuroscience, Sweden), and how to connect it, via bluetooth, to the BT-app (Flow Depression). Furthermore, throughout the trial, participants will have remote access to our research team for guidance and management of adverse events. The investigators hypothesize that the combined treatment will be more effective in improving depressive symptoms, compared to tDCS-only or double-sham, while being safe, tolerable and fit for home-use.

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é uma condição com alta prevalência e morbidade em todo o mundo. Os tratamentos têm eficácia restrita e são limitados por efeitos adversos (farmacoterapia) ou disponibilidade e custos (psicoterapia). Assim, o desenvolvimento de novas intervenções é tremendamente relevante e pode trazer grandes ganhos no atendimento psiquiátrico. Abordagens neuromodulatórias não implantáveis (NIN), como a estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) e magnetoconvulsoterapia (MST), representam um terceiro princípio terapêutico, ou seja, a modulação de redes neuronais. Estas intervenções se beneficiam do uso de dados em TDM derivados de pesquisas em neuroimagem e neurofisiologia. Além disso, o desenvolvimento do NIN aborda a necessidade de intervenções inovadoras em TDM. Este projeto enfoca o TDM em diferentes estágios de resistência à terapia e investiga o tDCS e o MST para obter uma compreensão mais profunda de seus mecanismos de ação e desenvolver as duas intervenções para uma aplicação clínica mais ampla. Dois ensaios clínicos randomizados (ECRs) foram projetados para investigar a eficácia das técnicas de NIN de última geração, que representam novos desenvolvimentos de abordagens anteriores de NIN que são apenas moderadamente eficazes ou associadas a efeitos colaterais cognitivos. O ECR1 usa um design de três braços, duplo-cego para comparar a eficácia de 24 sessões (6 vezes por semana em 3 semanas, depois duas vezes por semana até a semana 6) de tDCS de uso doméstico combinado com módulos de terapia comportamental baseada na Internet (iBT) versus tDCS somente e versus terapia simulada em 210 pacientes adultos com depressão unipolar. O RCT2 usa um design de não inferioridade para comparar de 8 a 16 sessões durante 6 semanas de MST versus eletroconvulsoterapia (ECT) em pacientes adultos deprimidos e resistentes ao tratamento, considerando a eficácia clínica e as alterações cognitivas como desfechos primários. Além disso, investigaremos a cognição (Módulo 1) e a neuroimagem (Módulo 2, apenas para o RCT2) como endofenótipos clínicos e biológicos que preveem a resposta ao tratamento e mudam de acordo com o tratamento. Os preditores serão examinados usando abordagens estatísticas e algoritmos de aprendizado de máquina no módulo Aprimoramento Prognóstico (Módulo 3). Este projeto temático será realizado em duas instituições (Hospital Universitário e Instituto de Psiquiatria da USP) com experiência em ensaios com dispositivos e inclui um conselho consultivo de pesquisadores internacionais de 12 universidades nos EUA, Canadá, Reino Unido, Austrália, Alemanha, Suíça, e Bélgica, que alavancará colaborações e disseminação de resultados.

No final de 2019, um novo patógeno denominado como SARS-CoV-2 (também referido como "COVID-19" ou "novo coronavírus") foi identificado em Wuhan, na China. A doença se disseminou rapidamente pelo mundo, sendo caracterizada como uma pandemia pela OMS em março de 2020. Vinte por cento dos pacientes com essa infecção apresentam formas graves ou críticas, particularmente naqueles com idade avançada ou comorbidades. Com o aumento exponencial de novos casos e óbitos associados ao COVID-19, medidas intensivas de quarentena foram adotadas. No Brasil, o estado de São Paulo é a região que mais registra casos da doença e mortes, levando o governo a decretar quarentena em todo o Estado na última semana de março de 2020. Diante deste cenário de distanciamento social e isolamento domiciliar, inúmeras repercussões psiquiátricas e psicológicas podem ocorrer. Neste contexto, propomos um estudo prospectivo que avalie as repercussões psiquiátricas e psicológicas da pandemia da COVID-19 nos 4150 participantes do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil) seguidos nos Centro de Investigação de São Paulo, em 4 avaliações a serem realizadas durante a pandemia, de maneira online. O questionário avaliará, utilizando-se de escalas auto-aplicáveis, sintomas depressivos e ansiosos, suicidalidade, aumento de estresse, fatores de proteção e fatores de risco desta população durante a pandemia da COVID-19. Além disso, os participantes com saúde mental auto-classificada como "ruim" serão convidados a participar de um ensaio clínico randomizado avaliando a eficácia e segurança de psicoterapia de grupo vs. atividades supervisionadas de grupo ("programa iPsico"), via teleatendimento, na redução dos sintomas depressivos e ansiosos. Por fim, disponibilizaremos consultas psiquiátricas online para os participantes com ideação suicida aguda ou que referirem a saúde mental como ruim.

Depressive disorders are among the leading causes of incapacity and disability worldwide. The burden of geriatric depression is expected to increase due to population ageing and its negative impact on clinical conditions and physical and cognitive abilities. Given the limited efficacy of antidepressant drugs, novel treatments such as theta-burst brain stimulation (TBS), a form of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS), are being developed. However, to further advance the field towards treatment personalisation, increasing understanding of TBS antidepressant mechanisms and identifying treatment responders are important issues. Although neuroimaging assessments have been used to address thesequestions in TMS trials in adult 
 depression, no studies have used neuroimaging in TBS trials in geriatric
depression yet. Our group in Brazil is a leading brain stimulation centre, although neuroimaging expertise is lacking. Recently, we have successfully applied for a NARSAD grant to perform a randomized sham-controlled, clinical trial evaluating the safety and efficacy of TBS in 108 patients with geriatric depression. Therefore, the aim of this project is to leverage this ongoing trial to build capacity in neuroimaging analyses by performing magnetic resonance imaging (MRI) assessments at baseline and after7-10 days of treatment onset in 80 patients. The scientific goal 
 is to test a hypothesis about treatment action: that TBS will reduce negative bias (which causally maintains negative mood) after 1 week of treatment, and patients who show this neurocognitive change will be the ones who go on to respond clinically after 6 weeks. In terms of capacity building, the award of the Newton Fellowship would firmly establish and strengthen our new collaborative partnership with the UK co-applicant and the Wellcome
Centre for Integrative Neuroimaging (WIN) at the University of Oxford. The UK co-applicant, Oxford Psychiatry, and the WIN Centre, respectively, are internationally renowned for their work using multimodal neuroimaging to understand mechanisms of action of brain stimulation, of antidepressants, and to predict individual response to these interventions. The budget of this fellowship would allow not only brain imaging data to be acquired, but would also enable two 3-month visits of a Brazilian researcher to WIN, where he/she would be trained in state-of-the-art neuroimaging analyses that can then be applied in present and future brain stimulation trials by our group in Brazil. Scientifically, this proposal and its outcomes will help
advance towards next-generation precision brain stimulation, by incorporating cognitive/neuroimaging readouts that inform about mechanism and individual response.

During my research stay in Germany, I have investigated the mechanisms of action and predictors of response of transcranial direct current stimulation (tDCS), a non- invasive brain stimulation (NIBS) technique, for the treatment of major depressive disorder (MDD), a clinical condition with high rates of morbidity and mortality. During this fellowship period, I have learnt the basics of two research approaches ? machine learning methods for response prediction, and structural and functional neuroimaging ? that have shown promising findings in the tDCS / MDD field. In my return to Brazil, I plan to implement these techniques in my research group (projects 1 and 3). In addition, my academic host and I have been progressively working on the concept of ?Precision NIBS?, which try to explain the heterogeneity observed in the field by reasons such as the individual variability of the effects of the technique, lack of a clear definition of dose-response for tDCS effects and insufficient evidence derived from available clinical trials. These issues will be tackled in Projects 2 (Dose- response investigated via electric current modeling in the prefrontal cortex) and 4 (updated individual patient data meta-analysis). Taken together, these projects will advance the field, promote new research methods in my group, and strength the collaboration between my group and the group of my academic host in Germany, laying the foundations for long term projects.

Projeto com suporte financeiro da CAPES que visa identificar biomarcadores dos transtornos mentais com o intuito de oferecer tratamento personalizado aos pacientes.

This proposal aims to investigate tDCS antidepressant mechanisms of action by (1) performing a prospective clinical study combining tDCS with magnetic resonance spectroscopy (MRS) and (2) using original data from a finalized clinical trial conducted by the applicant of this proposal to explore which biological markers are associated with tDCS antidepressant response. Both subprojects are meant to converge in elucidating the neurobiological mechanisms of tDCS action.

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é uma condição psiquiátrica prevalente cuja principal tratamento é a farmacoterapia ? porém, questões como refratariedade e efeitos adversos muitas vezes limitam o uso dos antidepressivos. Neste contexto, investigamos uma alternativa não farmacológica denominada estimulação
transcraniana por corrente contínua (ETCC). Em um ensaio clínico prévio com 120 pacientes com depressão, demonstramos que a combinação de ETCC com sertralina tinha efeitos terapêuticos aditivos (Brunoni et al.,JAMA Psychiatry, 2013). Também demonstramos que ETCC e sertralina em monoterapia possuem eficácia
semelhante, porém este achado não é generalizável para outras populações devido à pequena dose de sertralina usada e porque o grupo sertralina não se diferenciou do placebo. Assim, uma questão em aberto é se a ETCC teria, de fato, eficácia comparável a antidepressivos ? caso tenha, isto poderia trazer um impacto
importante nos tratamentos clínicos, pois a ETCC é virtualmente isenta de efeitos colaterais, além de ser uma técnica barata, de fácil uso e portátil, o que permitiria que a mesma fosse usada em contextos de saúde pública primária e secundária. Desta maneira, nosso objetivo é comparar a eficácia da ETCC com a de um
antidepressivo eficaz e em dose plena. Realizaremos um ensaio clínico de não-inferioridade, duplo-cego, placebo-controlado em que 240 pacientes com TDM serão randomizados, em uma proporção 3:3:2, para receberem ETCC ativa + pílula placebo; ETCC simulada + escitalopram 20mg/dia ou ETCC simulada +
placebo, ao longo de dez semanas. Nosso objetivo primário é demonstrar a não-inferioridade da ETCC em relação ao escitalopram 20mg/dia, com uma margem de não-inferioridade de 50% do efeito do escitalopram em relação ao placebo. Considerando um ensaio clínico desta magnitude, a paucidade de ensaios clínicos de
ETCC disponíveis e a necessidade de identificar biomarcadores de resposta à ETCC tanto para futuros estudos quanto para gerar hipóteses a respeito de seu mecanismo de ação, nossos objetivos secundários são identificar alguns preditores e mediadores de resposta da ETCC. Os seguintes biomarcadores serão investigados: polimorfismos genéticos (BDNF, SLC6A4, 5HT2A, THP1); marcadores séricos (BDNF);
excitabilidade cortical motora (inibição intra-cortical, facilitação intra-cortical e período cortical silente); variabilidade da frequência cardíaca e neuroimagem (alterações estruturais no córtex dorsolateral pré-frontal e cingulado anterior; tratos do córtex pré-frontal e conectividade a partir do córtex cingulado posterior). Este
projeto caracteriza uma nova linha de pesquisa no Hospital Universitário da USP e dentro da Cidade
Universitária (Campus Butantã), de forma que propomos a formação de um núcleo de investigação
denominado C.I.N.A. (Centro Interdisciplinar para Neuromodulação Aplicada) o qual contribuirá para o uso
e desenvolvimento de projetos teóricos e práticos em técnicas de neuromodulação. Este novo núcleo também
interagirá com outros centros que atuam nas áreas das neurociências, neuropsiquiatria e pesquisa clínica.

Nossa hipótese investigativa é verificar se a ETCC catódica, aplicada sobre a região pré-frontal direita, apresenta efeitos antidepressivos, em comparação à ETCC anódica sobre a região pré-frontal esquerda. O objetivo e importância gerais deste estudo consiste em estudar novos métodos não-farmacológicos para o tratamento da depressão. Os resultados deste estudo também podem ser úteis para aumentar o entendimento fisiopatológico sobre o TDM. Especificamente, verificaremos se a ETCC catódica à direita terá os mesmos efeitos antidepressivos da ETCC anódica à esquerda, o que poderá aumentar os conhecimentos sobre os mecanismos fisiopatológicos da depressão e dos mecanismos de ação antidepressivos da ETCC. Clinicamente, é importante avaliar se esta condição também é eficaz, uma vez que nem sempre é possível aplicar a ETCC anódica sobre o córtex dorsolateral pré-frontal esquerdo ? por exemplo, se houver quebra de integridade da pele na região e/ou em situações em que haja malformações anatômicas desta área cortical.

Investigaremos o eritema pós-ETCC através de um ensaio clínico em que utilizaremos quatro cremes dermatológicos (creme placebo, creme com anti-inflamatório não-hormonal, creme com anti-histamínico, creme com anestésico local) aplicados previamente à ETCC e avaliaremos a presença de eritema pós ETCC através de escalas, imagens digitais e hidratação da pele, ao longo do tempo. Além disso, avaliaremos se a cor da pele e o tipo de eletrodo (ânodo/cátodo) influenciam no eritema pós-ETCC.

Esta pesquisa estuda como ocorre a modulação de aspectos cognitivos e afetivos com o uso da ETCC em indivíduos normais e portadores de doenças neuropsiquátricas.

The purpose of this study is to determine whether transcranial direct current stimulation is an effective treatment for major depression, when compared (and combined) to sertraline and placebo.

Descrição: O consórcio ELSA será uma coorte com recrutamento inicial dirigido a funcionários contratados diretamente (pelo Regime Jurídico Único, Estatuto próprio ou pela Consolidação das Leis do Trabalho) pelas instituições de ensino e pesquisa, ativos até ao menos a execução completa da entrevista, com idade igual ou superior a 35 anos e inferior a 74 anos. Não serão recrutados empregados de empresas contratadas, bolsistas, estagiários ou funcionários de fundações de apoio. Os participantes que solicitem aposentadoria ou demissão após a entrevista e exame iniciais serão acompanhados durante todo o estudo como membros da coorte. As populações elegíveis para a pesquisa totalizam 15 participantes sendo 5000 em São Paulo, 3000 em Belo Horizonte, 2000 em Porto Alegre, Salvador e Rio de Janeiro e 1000 em Vitória. Coortes prospectivas constituem o delineamento de pesquisa que possibilita acompanhar ao longo do tempo as mudanças no estado saúde-doença de populações definidas segundo o interesse da pesquisa (por exemplo, coortes de nascidos em um determinado ano, coortes de moradores de um determinado bairro, coortes ocupacionais). Quando bem conduzidos, esses estudos fornecem as evidências mais sólidas possíveis sobre muitos determinantes de doenças crônicas em populações humanas. Isso ocorre particularmente porque esses estudos permitem melhor determinar as relações temporais entre antecedentes e desfechos, assim como avaliar se as diferentes fases da história natural de uma enfermidade possuem diferentes determinantes. A equipe apresentada é a responsável pelo Centro de Investigação de São Paulo. Os responsáveis nos demais centros são Maria Inês Schmdt e Bruce Duncan (Porto Alegre), Sandhi Maria Barreto e Valéria Maria Azeredo (Belo Horizonte), Dora Chor e Marília Sá Carvalho (Rio de Janeiro), Estela Aquino e Eduardo Mota (Salvador) e José Geraldo Mill e Maria del Carmen Molina (Vitória). .

O envelhecimento demográfico é uma realidade para a qual os profissionais de saúde necessitam estar preparados. A funcionalidade está intimamente relacionada a aspectos cognitivos. Movimento, comunicação/audição e ocupação constituem pilares para a manutenção da funcionalidade, razão pela qual podem contribuir com ações inovadoras de diagnóstico e intervenção na área de envelhecimento. Objetivos da pesquisa: Caracterizar pessoas em processo de envelhecimento nas dimensões físicas, ocupacionais e de linguagem e comunicação; identificar indivíduos com queixas cognitivas e com comprometimento cognitivo não demencial, a partir de instrumentos das três áreas físicas; identificar fatores associados ao comprometimento cognitivo não demencial, nas pessoas em processo de envelhecimento; adaptar e produzir instrumentos para diagnóstico; elaborar intervenções experimentais nas áreas de comunicação, movimento e ocupação. Contribuir para elaborações de programas para a 3ª idade a serem utilizados na rede de cuidados à saúde; contribuir no desenvolvimento de políticas públicas dirigidas à promoção do envelhecimento saudável e para o desenvolvimento das Ciências da Reabilitação e sua melhor instrumentalização nessa área. Método: 1ª fase mapeamento (rastreio) e avaliação das áreas de Fisioterapia, Fonoaudiologia e Terapia Ocupacional. 2ª fase: intervenção e reavaliação.

o objetivo deste estudo é avaliar a eficácia combinada de duas terapias não-farmacológicas (ETCC e Treinamento Cognitivo). Como objetivos secundários, verificaremos como vários marcadores biológicos modificam-se ao longo das intervenções. A importância deste estudo consiste em estudar novos métodos não-farmacológicos para o tratamento da depressão. Os resultados deste estudo também podem ser úteis para aumentar o entendimento fisiopatológico sobre o TDM.