Luiz Osorio Silveira Leiria.

A obesidade é uma epidemia global cuja prevalência tem aumentado nos últimos anos, além de constituir fator de risco para doenças importantes incluindo diabetes melitus tipo 2 (DMT2). Nas fases iniciais do DMT2, os tecidos que usam glicose como substrato se tornam resistentes à ação da insulina, aumentando assim os níveis glicêmicos. Como resposta compensatória, as células beta-pancreáticas passam a produzir e secretar mais insulina, produzindo um quadro de hiperinsulinemia. A hiperinsulinemia por si só contribui para uma série de complicações do DMT2, tais como hipertensão, aumento da adiposidade, aumento do risco de vários tipos de câncer, esteatose hepática, entre outras. Estudos experimentais provaram que a hiperinsulinemia é fator causador e independente para o desenvolvimento de obesidade. Se por um lado sabe-se que a hiperinsulinemia promove a diferenciação de adipócitos, por outro lado existem evidências de que a lipólise no tecido adiposo pode levar ao aumento da secreção de insulina pelas células-beta através de ácidos graxos liberados na circulação. Interessantemente, a resistência à insulina no tecido adiposo resultante da obesidade também pode levar à lipólise, porém ainda não se sabe exatamente se existe relação causal entre este evento e a hiperinsulinemia na obesidade. Nossa hipótese é de que a liberação de lipídios na circulação como resultado da lipólise, é necessária para a hiperinsulinemia em resposta a hiperglicemia sustentada nos primeiros estágios do DMT2. Ainda, acreditamos que existem espécies lipídicas específicas liberadas pelo tecido adiposo nessas condições e que atuam em receptores específicos nas células beta para promover tal a hiperinsulinemia. Com isso, nossos objetivos principais são: (i) investigar se a deleção da enzima que inicia a reação de lipólise, a lipase de triglicérides adiposos (Atgl) especificamente em adipócitos, protege os animais da hiperinsulinemia induzida por dieta hiperlipídica; (ii) identificar os principais lipídios liberados na circulação de camundongos obesos selvagens, mas que estão ausentes nos animais transgênicos que não realizam lipólise; (iii) dentre estes lipídios, identificar aqueles que possuem capacidade de induzir secreção de insulina ou promover proliferação de células beta; (iv) identificar os receptores acoplados a proteína G (GPCR) que são capazes de se ligar aos lipídios identificados; (v) estudar a relevância fisiológica destes GPCRs na hiperinsulinemia induzida por obesidade.

A obesidade é uma epidemia global cuja prevalência tem aumentado nos últimos anos, além de constituir fator de risco para doenças importantes incluindo diabetes melitus tipo 2 (DMT2). Nas fases iniciais do DMT2, os tecidos que usam glicose como substrato se tornam resistentes à ação da insulina, aumentando assim os níveis glicêmicos. Como resposta compensatória, as células beta-pancreáticas passam a produzir e secretar mais insulina, produzindo um quadro de hiperinsulinemia. A hiperinsulinemia por si só contribui para uma série de complicações do DMT2, tais como hipertensão, aumento da adiposidade, aumento do risco de vários tipos de câncer, esteatose hepática, entre outras. Estudos experimentais provaram que a hiperinsulinemia é fator causador e independente para o desenvolvimento de obesidade. Se por um lado sabe-se que a hiperinsulinemia promove a diferenciação de adipócitos, por outro lado existem evidências de que a lipólise no tecido adiposo pode levar ao aumento da secreção de insulina pelas células-beta através de ácidos graxos liberados na circulação. Interessantemente, a resistência à insulina no tecido adiposo resultante da obesidade também pode levar à lipólise, porém ainda não se sabe exatamente se existe relação causal entre este evento e a hiperinsulinemia na obesidade. Nossa hipótese é de que a liberação de lipídios na circulação como resultado da lipólise, é necessária para a hiperinsulinemia em resposta a hiperglicemia sustentada nos primeiros estágios do DMT2. Ainda, acreditamos que existem espécies lipídicas específicas liberadas pelo tecido adiposo nessas condições e que atuam em receptores específicos nas células beta para promover tal a hiperinsulinemia. Com isso, nossos objetivos principais são: (i) investigar se a deleção da enzima que inicia a reação de lipólise, a lipase de triglicérides adiposos (Atgl) especificamente em adipócitos, protege os animais da hiperinsulinemia induzida por dieta hiperlipídica; (ii) identificar os principais lipídios liberados na circulação de camundongos obesos selvagens, mas que estão ausentes nos animais transgênicos que não realizam lipólise; (iii) dentre estes lipídios, identificar aqueles que possuem capacidade de induzir secreção de insulina ou promover proliferação de células beta; (iv) identificar os receptores acoplados a proteína G (GPCR) que são capazes de se ligar aos lipídios identificados; (v) estudar a relevância fisiológica destes GPCRs na hiperinsulinemia induzida por obesidade.

A pandemia do novo coronavírus, COVID-19, causada pelo vírus SARS-CoV-2, vem causando um número sem precedentes de hospitalizações e mortes em todo o mundo, o que parece ainda estar longe do seu fim. A alta transmissibilidade e a ausência de vacinas e terapias efetivas contra essa infecção, combinadas com a necessidade de intubação de pacientes em massa em respiradores em leitos de UTI, compõe um cenário trágico onde a consequência tem sido o colapso de sistemas de saúde publica de vários países. Os primeiros relatos e estudos clínicos publicados recentemente, apontam claramente o diabetes (tipo 1 ou 2), como um dos principais fatores de risco para a morte por COVID-19. Por estas razões, é imprescindível e urgente que aprofundemos nossa compreensão a respeito dos mecanismos que tornam o diabético, um paciente mais vulnerável a forma grave desta doença. Os primeiros estudos investigando a patologia da doença, indicam que o quadro sugere um ineficaz processo de resolução do processo inflamatório causado pelo vírus. Os mediadores lipídicos pró-resolução (MLPRs) são lipídios que possuem a função de resolver a inflamação, e sabe-se que os mesmos encontram-se reduzidos em pacientes obesos/diabéticos, bem como em modelos murinos de obesidade. Por essa razão, nossa hipótese é de que os pacientes diabéticos apresentam maior vulnerabilidade ao processo inflamatório decorrente da infecção por SARS-CoV-2, devido aos seus baixos níveis de MLPRs e portanto, devido a sua baixa capacidade de resolução da inflamação nas vias aéreas dos pacientes. Neste projeto, propomos uma estratégia de pesquisa translacional, visando atingir a 3 principais objetivos: (1) determinar a correlação entre os níveis plasmáticos dos MLPRs com marcadores inflamatórios e clínicos de pacientes infectados com o novo coronavírus; (2) identificar, através de ensaios in vitro, os MLPRs com maior efeito protetor sobre o epitélio pulmonar infectado com SARS-CoV-2; e (3) avaliar em estudo in vivo com modelo murino de síndrome metabólica, o efeito protetor dos MLPR sobre o processo inflamatório e o dano pulmonar causado por infecção por SARS-CoV-2.

Estudar o envolvimento da síntese de catecolaminas pelo endotélio vascular no processo de conversão de adipócitos brancos embeges durante a termogênese adaptativa.

Devido à sua imensa capacidade de promover o "clearance" de glicose e triglicérides sanguíneos e também por ter sido identificado em quantidades significativas em seres humanos, o tecido adiposo marrom (TAM) tem sido considerado um alvo terapêutico atrativo para o tratamento do diabetes tipo 2, obesidade e doenças correlatas. Não obstante, a ativação do TAM pelo frio resulta na melhora da sensibilidade à insulina e utilização da glicose em outros tecidos tais como fígado e músculo. Estes efeitos distais decorrentes da maior atividade do TAM evidenciam a capacidade desta estrutura de também atuar como um agente secretor e capaz de exercer um papel endócrino importante na regulação do metabolismo energético. Apesar da exposição ao frio resultar em uma adaptação metabólica que traz uma série de benefícios em termos de metabolismo de lipídeos e da glucose, a viabilidade da utilização do frio como terapia é improvável e, neste contexto, a descoberta de substâncias que são produzidas e liberadas no frio e que tem a capacidade de mimetizar seus efeitos benéficos seria de extrema importância. Esta estratégia torna possível a identificação de novas alternativas para o tratamento e/ou prevenção de doenças metabólicas tais como obesidade, diabetes e a doença hepática gordurosa não-alcoólica (DHGNA). A incidência da DHGNA resulta do consumo exacerbado de dietas ricas em gordura e principalmente carboidratos, e possui papel fundamental na conexão entre obesidade/diabetes e doenças cardiovasculares. A recente aplicação de ensaios de metabolômica combinado com o uso de modelos animais transgênicos tem viabilizado a identificação de mediadores lipídicos que servem como agentes mensageiros na camunicação entre tecidos para regular o fluxo energético e a utilização de substratos. O TAM e o fígado possuem a capacidade de se comunicarem através de agentes liberados em ambas direções e que por conseguinte são capazes de modular suas funções. Com base nos nossos dados preliminaries, nós estabelecemos a hipótese segundo a qual o TAM é capaz de biosintetizar e secretar lipídios que regulam a função hepática e o perfil de expressão gênica no fígado. No presente projeto nós propusemos que os metabólitos do omega-3 e induzidos pelo frio que encontramos, sendo estes 12-HEPE, 14-HDHA e Maresina-2, são produzidos no TAM através do aumento da atividade da enzima 12-lipoxigenase (12-LOX) e são então secretados para atuar a nível hepático suprimindo a lipogênese de novo, síntese de triglicérides e produção hepática de glicose por meio do estímulo de receptors acoplados a proteína-G presentes na superfície de hepatócitos. No presente projeto apresentamos uma estratégia víavel e ao mesmo tempo inovadora para elucidar os mecanismos da interação entre TAM e fígado induzida pelo frio e identificar/caracterizar os lipídios do omega-3 com potencial terapêutico para o tratamento da DHGNA e diabetes tipo-2.

Projeto de Pós-doutorado