Flávio da Silva Emery.

Os compostos heteroaromáticos contendo nitrogênio são fragmentos cruciais que podem ser investigados em campanhas de descoberta de fármacos baseados em fragmentos (FBDD) como potenciais ligantes. Isso foi demonstrado anteriormente no desenvolvimento de de fármacos aprovados, como o vemurafenibe. Nesta proposta, os promonentes no Brasil (FCFRP/ Universidade de São Paulo) e em Flandres (KU Leuven) colaborarão para desenvolver novos heterociclos contendo nitrogênio, utilizando isocianetos diversos. Este projeto é, em parte, baseado em resultados preliminares gerados após estágio de pesquisa de um estudante de doutorado brasileiro em KU Leuven (atual). Esses diferentes compostos, com sistemas de aneis inéditos ou subexploradors, serão então usados em FBDD no Centro de Pesquisa e Avanço de Fragmentos e Alvos Moleculares, coordenado pelo PI brasileiro, que integra IA com FBDD para descobrir novos agentes anti-infecciosos, particularmente visando doenças negligenciadas. Os derivados pós-funcionalizados serão testados para atividades biológicas (anticancerígena, antiviral, inibição de quinase) em colaboração com o Instituto Rega (KU Leuven). Alguns dos novos heterociclos polifundidos serão altamente fluorescentes, e as propriedades fotofísicas desses compostos serão avaliadas.

As doenças infecciosas constituem uma grande causa demortalidade mundial. Em 2021, o Brasil contou mais de 400.000mortes provocada por bactérias, parasitas e vírus, especialmentepelo SARS-CoV-2. Uma das razões para o impacto destas doenças nasaúde pública é a falta de inovação terapêutica, principalmente paradoenças negligenciadas. Esta proposta tem por objetivo criar umarede colaborativa internacional que possibilite o desenvolvimentode novos candidatos terapêuticos para doenças infecciosas. Aproposta tem impacto na inovação, pois tem por objetivo odesenvolvimento de biblioteca de fragmentos sintéticos e naturais,suportado pela inteligência artificial, para a busca de candidatos afármacos para o tratamento de infecções. A hipótese é de que osfragmentos a serem desenvolvidos tenham modos de interaçãodistintos com os alvos moleculares em estudo, e propriedadesfísico-químicas apropriadas para a descoberta de novos ligantespara campanhas de otimização molecular. A hipótese foi testadacom a enzima diidroorotato desidrogenase humana e levou àdescoberta de um composto bastante ativo in vitro contra o SARS-Cov-2. Assim, esta proposta vai utilizar abordagens de fragment-based drug discovery para utilizar os fragmentos sintéticos enaturais inovadores desenvolvidos por meio de métodos modernosde síntese orgânica, de forma integrada à inteligência artificial. Alémdisso, um dos objetivos específicos é a criação de uma plataformade farmacocinética/ADME in vitro na estrutura do Centro dePesquisa e Avanços em Fragmentos e Alvos Moleculares (CRAFT),que hoje já conta com uma plataforma de biologia estrutural, desíntese e química medicinal de fragmentos e de inteligênciaartificial, única no Brasil. Todos os objetivos da proposta serãoviabilizados pela formação de uma rede colaborativa que envolve oBrasil, Argentina, México, Bélgica, Espanha e Escócia. Esta estruturadará suporte às atividades do CRAFT.

Reparo do módulo de amplificação de radiofrequência (part number E1451340), que é parte do equipamento de Ressonância Magnética Nuclear (RMN), marca Bruker, modelo Fourier300. Tal equipamento é fundamental para a realização de experimentos de RMN de 13C uni- e bidimensionais, como APT, DEPT, HSQC, COSY e HMBC, por exemplo. A referida peça necessita necessita ser substituído, visto que, reforçando, sem esta peça o equipamento não está mais amplificando o sinal de entrada da forma como deveria. Dessa forma, o equipamento encontra-se no momento impossibilitado de realizar diversos experimentos de RMN, o que afeta vários projetos suportados (em anexo a esta proposta). A proposta prevê a aquisição da peça e o serviço de reparo pela empresa Bruker.

Sistemas de liberação de fármacos inteligentes, que liberam o fármaco em função de uma alteração específica de pH ou presença de uma enzima, por exemplo, são cada vez mais estudados para diminuir efeitos adversos e aumentar a eficiência de tratamentos. A ativação dessa liberação por estímulos físicos, e não apenas químicos ou biológicos, aporta um maior controle da liberação do fármaco e é bem documentada na literatura. Para além desse controle da liberação, o potencial do estímulo físico de modular a absorção e o tráfego intracelular do sistema de liberação, a resposta imune e a microbiota próxima ao local de aplicação do estímulo físico são aspectos pouco compreendidos e investigados. O objetivo deste projeto é estudar as implicações físicas, químicas e biológicas da associação de sistemas de liberação, dentre eles os nanoparticulados, com estímulos elétricos, sonoros, luminosos e magnéticos no tratamento, principalmente, de desordens cutâneas, oculares e pulmonares. Avaliar as interações entre o método físico, o sistema de liberação e o meio biológico e as respostas por elas desencadeadas é, portanto, a linha mestra desta proposta. Membranas, matrizes e nanopartículas serão delineadas em função das características do local de aplicação e da desordem a ser tratada. O impacto da aplicação da corrente elétrica, ultrassom, luz ou magnetismo no desempenho e interação do sistema de liberação com os epitélios em estudo será avaliado, in vitro e in vivo, em função da liberação do fármaco, uptake celular, tráfego intracelular, interações específicas com o tecido alvo, estímulo à resposta imune e atividade antimicrobiana local. Espera-se com esses estudos direcionar a liberação dos fármacos para locais específicos dos tecidos alvo após aplicação tópica, aumentar a eficiência dos tratamentos e compreender a nível celular e molecular os mecanismos envolvidos na resolução das desordens tratadas frente ao estímulo físico aplicado. Em conjunto, os resultados poderão contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais efetivas. Enfim, modular a liberação de fármacos a partir dos sistemas de liberação e entender como os estímulos físicos em questão interagem com esses sistemas e com os tecidos pode auxiliar no desenvolvimento de formulações otimizadas, cada vez mais direcionadas para o local do epitélio que se deseja tratar, na diminuição de efeitos adversos e no aumento da eficácia do tratamento.

Trypanosoma cruzi is the etiological agent of Chagas disease, a pathogenesis that affects 6 to 7 millionpeople worldwide, mainly in Latin America. There is no effective treatment for chronic Chagas disease andresistant strains to the current frontline treatment have already emerged. There is a growing need for newpharmacological alternatives to treat this disease.This proposal exploits a target-based approach to search for lead compounds against Chagasdisease. Trypanosoma cruzi dihydroorotate dehydrogenase (TcDHODH) is a flavin mononucleotidecontaining enzyme, which catalyzes the oxidation of L-dihydroorotate to orotate, the fourth step and onlyredox reaction in the de novo biosynthesis of pyrimidine nucleotides. TcDHODH was also described as asoluble fumarate reductase playing a role in connecting succinate/fumarate metabolism to de novo pyrimidinebiosynthesis. DHODH has already been extensively exploited as a drug target for proliferative and parasiticdiseases. Genetic studies have shown that DHODH is essential for T. cruzi survival providing evidence thatthis enzyme is an attractive target for the development of antichagasic drugs.The goal of this project is to chemically validate TcDHODH as a new drug target for Chagas diseaseand to provide leads for drug development. Our approach combines multiple techniques includingcomputational chemistry, enzymology, structural biology, parasitology, and medicinal chemistry to developselective and covalent inhibitors of TcDHODH. Initially, we will seek to gain a greater understanding of theDHODH hot spots by using solvent mapping to characterize the binding pockets with the flexible active-siteloop open and closed. This information will help strengthen the computational modeling, and subsequentcompound design.Covalent inhibition of enzymes based on the identification of a set of cysteine targeting covalentwarheads including acrylamides, vinyl sulfones and nitriles, has been shown to be a successful approach indrug discovery pipelines. In our proposal, an initial set of putative inhibitors that incorporate an acrylamidewarhead have already been rationally designed to target the TcDHODH active-site cysteine. Predictedinhibitors will be evaluated for inhibitory potency and mechanism of inhibition against TcDHODH, cytotoxicityand its anti-parasitic effects in cell culture. X-ray crystallography, fragment screening and medicinal chemistrywill be combined to provide the chemical basis for the synthesis of a new generation of potent, selective, anddrug-like inhibitors. The top 3 inhibitors that meet lead criteria (including PK and tolerability) will have theirefficacy evaluated by DNDi via an in-kind contribution to the project.This proposal represents an unprecedent initiative to significantly contribute to building capacity in thefield of drug discovery in Brazil, a field of research still very incipient in developing countries.

O Centro de Pesquisas em Fragmentos Inovadores (Research Center of innovativefragments INFRA Research Center) é uma evolução da plataforma criada no Projeto deProdutividade aprovado na chamada anterior, e ainda em andamento (313834/2018-0).Neste contexto, o Laboratório de Química Heterocíclica e Medicinal (QHETEM) daFaculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo,tem desenvolvido pesquisas na síntese e funcionalização de fragmentos heterocíclicospouco explorados pela química medicinal, produzindo uma biblioteca de fragmentos demais de 500 compostos. A maioria destes compostos é inédita e tem sido utilizada emprojetos de descoberta de candidatos terapêuticos. Nesta proposta, a ideia é consolidaresta plataforma como um Cento de Pesquisa, que possibilite não somente a ampliação dabiblioteca de Fragmentos do QHETEM, mas, também a criação de um centro virtualcolaborativo que viabilize o desenvolvimento de projeto para a descoberta de candidatosterapêuticos para diversas doenças. Nesta proposta, serão utilizadas duas estratégiasquímico-medicinais para a busca de compostos antivirais, antitumorais, antiparasitários epara neuropatia periférica scaffold hopping e triagem de fragmentos. Para tal, serãoexploradas diversas enzimas, tais como, a Histona Deacetilase 6 humana (HDAC-6),PRMT-8 humana (Arginina Metil Tranferase-8), Sirtuina-2 de trypanosoma cruzi, e asérie de enzimas Nsp10, Nsp14, Nsp15 e Nsp16 de SARS-CoV-2. Todas estas enzimassão sub-exploradas na química medicinal de fragmentos e alvos de interesse para ainovação científica e tecnológica do país. Assim, neste projeto, os fragmentos serãoutilizados como substitutos de scaffolds de inibidores destas enzimas em fase clínica ouno mercado, visando uma inovação incremental. Ainda, os fragmentos serão utilizadosem campanhas de triagem por métodos biofísicos e bioquímicos, para a busca de hits.Uma vez encontrados, os hits são validados por Cristalografia de Raios-X ou porRessonância Magnética Nuclear, e seguem para um processo de otimização auxiliado porcomputação, utilizando estratégias diversas, até que seja encontrado um composto líder,com características de fármaco, devidamente caracterizado quanto às propriedadesfarmacocinéticas e estabilidade metabólica. Esse processo é complexo e ambicioso, masterá o suporte de grupos de pesquisa do exterior com experiência na área dedesenvolvimento de candidatos em fase clínica. Por fim, a ideia é criar um centro colaborativo, capaz de gerar oportunidades de pesquisa para todo o país, de forma abertae transparente, acelerando o desenvolvimento das ciências farmacêuticas brasileira.

Participação no evento WIPOS 22 como invited speaker (título da palestra: Travelling around heterocyclic chemical space - from synthesis to drug discovery)

Esta proposta é voltada para os estudos de síntese e reatividade química de heterociclos inovadores visando o desenvolvimento de uma coleção de fragmentos estruturais inovadores, bem como em estudos de descoberta de fármacos baseados em fragmentos visando a descoberta de inibidores epigenéticos. Para o estudo envolvendo heterociclos inovadores, serão escolhidos heterociclos do tipo pirazolo-piridona, pirido-piridona e pirido-piridazona, por exemplo, bem como intermediários sintéticos saturados. O projeto prevê novas metodologias sintéticas eficientes para os heterociclos em estudo, bem como o estudo de reatividade química destes compostos, que não é de todo simples em termos de regioseletividade e tipo de funcionalização. Esta parte do projeto é fundamental para estudos de descoberta de fármacos baseados em fragmentos, pois prevê a utilidade destes heterociclos como ponto de partida para o desenvolvimento de compostos estruturalmente mais complexos, segundo a funcionalização vetorial. A segunda parte do projeto envolve a aplicação de estudos de descoberta de fármacos baseados em fragmentos, visando a descoberta de inibidores da enzima histona deacetilase 6 (HDAC-6), enzima que apresenta papel importante na progressão do câncer. Para tal, o projeto terá como ponto de partida um fragmento do tipo sulfonamida aromática, recentemente caracterizado como um hit para inibição de HDAC6. A partir deste fragmento, uma série de compostos foi planejada e, desta série, 10 compostos heterocíclicos e carbocíclicos foram selecionados, via docking molecular, como potenciais inibidores. Nesta proposta está previsto o desenvolvimento desta série de fragmentos, visando o início dos estudos de FBDD para HDAC6. Assim, de forma geral, esta proposta pretende estudar a utilidade de fragmentos estruturais como ponto de partida de desenvolvimento de uma biblioteca de compostos de interesse químico-medicinal.

A necessidade de desenvolvimento de novos fármacos é evidente. Embora, o aumento doconhecimento sobre os mecanismos macromoleculares de diversas doenças permitiu aidentificação de vários alvos terapêuticos, o desenvolvimento de fármacos para essesalvos não seguiu na mesma velocidade. Na busca rápida e eficiente de novos fármacos,uma das abordagens utilizadas envolve a descoberta de fármacos baseada em fragmentosmoleculares (FBDD). De maneira geral, esta estratégia possibilita que a partir de umfragmento com atividade inibitória baixa (na ordem de alto micromolar a mM), mas altaeficiência de ligante, um novo composto, mais potente, seja desenvolvido a partir deotimização do protótipo. A seleção desse fragmento pode ser realizado por diversasmaneiras, porém algumas propriedades do tipo fármaco, podem ser consideradas nesseprocesso. Para isso, os compostos heteroaromáticos se destacam como potenciaisfragmentos, principalmente devido suas características físico-químicas e eletrônicas.Portanto, nosso trabalho visa, através da síntese e exploração química de núcleosheteroaromáticos, gerar uma biblioteca de fragmentos para a aplicação nodesenvolvimento de compostos bioativos.

In this project, we will investigate the incorporation of new heterocycles fragments into drug-like molecules. Our objective is to identify synthetic methodology that selectively functionalizes these heterocycles at different positions. Due to the novelty of these heterocycles, their reactivity is unknown and we will explore a variety of transformations to identify reagents and conditions that achieve site-specific C-functionalization

Nos últimos anos, a reatividade em fase gasosa tem sido tema de inúmeros artigos científicos e tem galgado destaque devido a dois grandes eventos. O primeiro, através do desenvolvimento das técnicas atuais de espectrometria de massas (EM), que permitem a ionização de moléculas termolábeis, análises sequenciais e reações íon-molécula. O segundo, pelo desenvolvimento de modelos computacionais, aprimoramento daqueles já existentes e avanço no processamento de dados, permitindo a obtenção de grandezas termoquímicas com maior exatidão. A união entre esses dois eventos tornou-se peça indispensável para o crescimento de diversas áreas da química moderna, o que contribui ainda mais para a compreensão de fenômenos, por hora, desconhecidos. A química computacional em combinação com a espectrometria de massas permite compreender inúmeros eventos químicos, os quais podem ocorrer durante a ionização e dissociação de um determinado analito. A aplicação da química computacional fornece uma compreensão quantitativa das variações estruturais e energéticas dos possíveis íons formados durante a ionização da amostra, usando descritores apropriados, como por exemplo, a basicidade, afinidade protônica, mapas de potencial eletrostático e orbitais de fronteira, sendo também possibilitada a compreensão das possíveis vias de dissociação dos íons formados através da ativação por colisão, aplicando-se a termoquímica computacional na interpretação de intermediários e estados de transição. O atual projeto visa aplicar metologias teóricas-experimentais, que serão desenvolvidaa através da aplicação de técnicas atuais de espectrometria de massas, como por exemplo, ionização por electrospray (IES) em combinação com a química computacional para a compreensão da reatividade de moléculas orgânicas em fase gasosa e seus mecanismos de fragmentação, interpretando assim, seus espectros EM/EM pela combinação com dados energéticos, geométricos e topológicos, o que contribuirá para a ampliação dos resultados descritos na literatura e sua aplicação por não especialistas e usuários das diferentes técnicas de ionização. Em ampliação ao projeto, valores pKa serão obtidos, empregando a química computacional, para que possa ser traçado um paralelo entre a reatividade em solução e em fase gasosa.

O objetivo deste projeto é estabelecer uma plataforma para o desenvolvimento de sistemas de liberação tópicos que garantam a liberação sustentada e direcionada de fármacos para o tecido epitelial que forma a pele e a córnea. O planejamento de sistemas de liberação de fármacos para o tratamento tópico deve levar em consideração a integridade do epitélio onde serão aplicados, a camada deste epitélio na qual a enfermidade está inserida, as características físico-químicas das substâncias que se pretende administrar e a velocidade que essas substâncias devem ser liberadas para terem a ação pretendida. Devido à complexidade em se correlacionar todas essas variáveis, o projeto está dividido em 2 partes. Na primeira delas serão desenvolvidos sistemas de liberação para a aplicação em epitélios não íntegros, visando o tratamento de feridas crônicas. O mercado atual carece de produtos que aliem a veiculação de substâncias ativas nas várias etapas do processo de cicatrização, a liberação programada dessas substâncias e a proteção física e microbiológica das feridas. Desta forma, a primeira parte do projeto propõe o desenvolvimento de sistemas de liberação para macromoléculas em uma etapa, usando carreadores à base de fibroína, e para moléculas pequenas, mas associadas num mesmo sistema, em outra etapa. A segunda parte do projeto visa o desenvolvimento de sistemas de liberação para a aplicação em epitélios íntegros e queratinizados, como os tumores cutâneos, onde é necessário extrapolar a barreira queratinizada e levar grandes quantidades da substância ativa, liberada por longo períodos, para as camadas do epitélio que carecem de tratamento. Nesta parte do projeto, a influência da iontoforese e do ultrassom na velocidade de liberação de fármacos incorporados em sistemas líquido-cristalinos será explorada pela primeira vez.

The disease burden of leishmaniases is widely studied and is an important instrument to plan a strategy to control or prevent this disease. One featured scenario is the lack of innovation in drug discovery toward novel anti-parasitic agents to control and treat leishmaniases. This is an important concern, and the genome sequencing of several Leishmania species is able to accelerate the identification of new drug targets. In this context, the parasites epigenome rises as an interesting target to drug discovery programs. Epigenetics comprises a series of chemical modifications of DNA and their associated histone proteins and it is known to be an especially important aspect of parasite biology, although it is underexplored in drug discovery programs. In this context, this project targets at the parasitic Sirtuins, which are important epigenetic regulator enzymes that acts in the deacetylation of the N-terminal tails of histones. This family of proteins is known to be essential for parasitic growth and the recent identification of sirtuin-related gene from L. amazonensis opened the possibility for the development of novel and specific sirtuin-based drugs. Our proposal is to develop a library of inhibitors for L. amazonensis sirtuin-2 based on a computer-aided drug discovery and classical medicinal chemistry approaches. The proposal is multidisciplinary and brings together molecular parasitology, enzymology, medicinal chemistry, organic synthesis and pharmacology toward the development of a versatile platform to explore the epigenetic of L. amazonensis to find drug candidates to treat leishmaniasis and also diseases caused by other trypanosomatides.

The focus of this project is the chemical biology/medicinal chemistry targeting neglected diseases and cancer. The mais objectives involve the development of new leads and tools/probes for leishmaniasis, tuberculosis and cancer (prostate and others). For leishmaniasis it will be studied the enzyme dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) as a druggable target, as the enzyme is involved in de novo biosynthesis of pyrimidine, which is a crucial pathway for the parasite. A ligand-based approach will be used considering previous results involving a 2-aminothiazole inhibitor. Based on a previous correlation between rufomicyn B and tuberculosis we will develop a SAR study trying to obtain more active compounds and establish the mechanism of action of this cyclic peptide. In this way, it will be given emphasis in a solid-phase synthesis of the natural product and analogues, to elaborate a library to explore the medicinal chemistry of the structure. The Epigenetic enzymes are responsible for the reversible chemical modification of DNA and histone proteins. These dynamic changes serve to either activate or silence genes for transcription. Many epigenetic enzymes are overexpressed in human cancers and are attractive targets for chemotherapy. We will focus on inhibitors of DNA methyl-transferase 3b (DNMT3b), an enzyme involved in tumour development and progression and lysine specific demethylase (LSD), an enzyme that demethylates lysine residues and is involved in androgen stimulated transcription in prostate cancer. A ligand-based approach will be used for the development of inhibitors of DNMT3b, based on the structure of specific inhibitor nanaomycin A. With the help of computer-aided drug design, we will synthesize a series of novel and patentable LSD inhibitors. These will be tested for DNMT3b and LSD inhibition followed by assays for cytotoxicity, prostate cancer cell line growth inhibition and suppression of androgen stimulated PSA release, for the case of LSD inhibitor. By

Esta proposta é voltada para os aspectos da biologia química e química medicinal visando doenças infecciosas. Dentre os principais objetivos destaca-se o desenvolvimento de novos compostos líderes e moléculas úteis como provas de conceito para leishmaniose e tuberculose. Para a Leishmaniose será avaliada a capacidade de inibição da enzima diidroorotato desidrogenase, enzima envolvida na biossíntese de novo de pirimidinas, passo bioquímico crucial para o parasita, em uma evolução dos estudos preliminares (FAPESP 2009/14184-0). Abordagens baseadas na estrutura do ligante e baseada em fragmentos estruturais serão aplicadas, inspiradas na estrutura básica de inibidores do tipo 2-amino-naftotiazol. Para a Tuberculose, será explorada a descrição prévia da atividade tuberculostática do peptídeo cíclico natural - rufomicina B, visando o desenvolvimento de um estudo de relação estrutura-atividade para obtenção de compostos com maior eficácia, segurança e elucidação do mecanismo de ação. Neste sentido, será dada ênfase à síntese em fase sólida deste produto natural e de análogos, para elaborar uma biblioteca de compostos análogos estruturalmente à rufomicina B. Uma visão geral da proposta indica uma interseção entre a síntese orgânica e a química medicinal no sentido de obter informações úteis para o desenvolvimento de moléculas bioativas para doenças tropicais negligenciadas.

Seleção de estudante de Pós-Graduação para desenvolvimento de Estágio em pesquisa na NOVARTIS, desenvolvendo projeto "New heterocyclic scaffolds in medicinal chemistry". O estudnte Paulo Eliandro d Silva Junior foi selecionado dentre candidatos do mundo inteiro para desenvolver seu projeto de pesquisa, com infra-estrutura e material de consumo totalmente disponíveis, na unidade Novartis-Horsham/UK.

As doenças oculares possuem alta prevalência e grande impacto na qualidade de vida. Desde o olho seco até as degenerações de retina, passando pelas doenças da superfície ocular, glaucoma e catarata, quase todas tiveram um aumento na prevalência nas últimas décadas. Os mecanismos espontâneos de reparação ou compensação ao dano ocular, seja ele agudo, como o trauma; ou crônico como os oriundos das doenças degenerativas, levam na maioria das vezes a redução da função visual, como acontece na retinopatia diabética, no glaucoma, na degeneração macular relacionada a idade e nas lesões que levam à opacidade de córnea. Houve nas últimas décadas uma substancial ampliação do arsenal terapêutico. As limitações são que a vasta maioria dos tratamentos são crônicos, paliativos e de elevado custo e não levam a cura efetiva das doenças. Além disso, esses tratamentos são em grande parte adaptações e reorientações de tratamentos desenvolvidos para doenças de outras especialidades clínicas. Duas valiosas exceções na oftalmologia vieram de contribuições multidisciplinares e são elas, a cirurgia de catarata com implante de lente intraocular, que envolveu contribuições de óptica, bioengenharia, física dos fluidos; e a terapia gênica para a neuropatia óptica de Leber e outras doenças, que recebem ajuda de genética, virologia, psicofísica; estratégias essas que representam avanços marcantes na oftalmologia. Nesse sentido, hormônios e fatores de crescimento, podem modular a reestruturação da superfície ocular danificada por agressões inflamatórias, falta de secreção lacrimal ou outras doenças e a produção local e secreção desses peptídeos poderia ser conseguida através da transfecção programada dos seus genes para células-alvo com vetores virais selecionados. Os limites impostos para obter maior compreensão dos mecanismos e passar de tratamentos crônicos e paliativos para intervenções efetivas de tratamento de doenças oculares envolvem a medicina molecular, a transferência gênica e as ciênc

As doenças inflamatórias constituem um grupo complexo e heterogêneo de doenças, sendo causa importante de morbidade e mortalidade. No presente projeto, pretendemos desenvolver investigação translacional na área de Doenças Inflamatórias. Além disto, a associação com químicos com formação em modelagem molecular e síntese de moléculas permitirá desenvolvimento de novos medicamentos para tratamento destas doenças. Nosso projeto é constituído de 03 subprojetos: 1) doenças inflamatórias infecciosas (leishmaniose, doença de Chagas, paracoccidioidomicose, tuberculose; sepse); 2) doenças inflamatórias autoimunes (artrite reumatoide, lúpus, psoríase, doenças inflamatórias intestinais e pênfigos) e alérgicas (asma); 3) aterosclerose. O desenvolvimento do projeto permitirá identificar novos alvos biológicos comuns para a maioria das doenças inflamatórias supracitadas. Para isso, serão realizados estudos comparativos dessas doenças, esperando que os dados obtidos e a integração da pesquisa básica e clínica contribua para a identificação de novos alvos terapêuticos comuns para as doenças estudadas. Especificamente pretendemos: 1) reconhecer novos mecanismos moleculares (genéticos, sinalizações intracelulares) e imunológicos (celulares) envolvidos no desencadeamento, manutenção e resistência destas doenças; 2) buscar possíveis biomarcadores de diagnóstico e prognóstico; 3) identificar novos alvos biológicos para o desenvolvimento de ferramentas (fármacos, anticorpos, imunobiológicos, etc) para o tratamento dessas doenças; 4) paralelamente aos modelos experimentais, serão realizados estudos com amostras de pacientes, os quais darão suporte aos dados obtidos nos modelos experimentais; 5) pretendemos realizar análises de genômica, proteômica em modelos experimentais e amostras de pacientes, os quais também fornecerão evidências significativas, complementando a busca por novos alvos terapêuticos. Estudos sobre polimorfismo genético em pacientes serão também realizados; e 6) desenvolver (via modelagem e síntese) novas moléculas visando o tratamento destas doenças. As moléculas sintetizadas serão testadas quanto á eficácia nos modelos experimentais e submetidas a testes de conceito em amostras obtidas de pacientes. Havendo potencial terapêutico, pretende-se registrar patentes, realizar ensaios de estabilidade, farmacocinéticos, toxicologia pré-clínica e ensaios clínicos que poderão ser realizados no HC-FMRP-USP. (AU)

Descoberta de hits e abordagem "hit-to-lead" em doenças infecciosas

A presente proposta tem como objetivo acelerar a consolidação do Programa de Pós-Graduação em Farmácia da Universidade Federal da Bahia (PPGFAR-UFBA), aprovado pela CAPES em 2008 com conceito 3 através de uma cooperação científica com o Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (PPGCF-FCFRP/USP), que se encontra consolidado com conceito 6 na última avaliação trienal da CAPES. A fim de alcançar essa meta serão adotadas ações que visem: Capacitação do quadro discente do PPGFAR-UFBA- Oferecimento de cursos de curta e média duração, com 17h e 34h respecti-vamente voltados para: 1) Produção de biomassa, extração, isolamento, purificação e identificação de metabólitos secundários provenientes de fungos endofíticos que possam ser considerados como moléculas protótipo para o desenvolvimento de inibidores enzimáticos; 2) Síntese orgânica e/ou biotransformações úteis no estudo de moléculas bioativas oriundas de fungos endofíticos e de suas plantas; 3) Caracterização de micro e macromoléculas utilizando-se técnicas hifenadas como LC-MS, CG-MS, entre outras; 4) Cristalização de macromoléculas e noções de difração de raios-X; 5) Mediadores farmacológicos envolvidos na febre e dor como alvo para o desenvolvimento de fárma-cos. Os cursos serão ministrados por docentes do PPGCF-FCFRP/USP nas dependências da Faculdade de Farmácia da UFBA. Ampliação da rede de colaborações científicas ? Parte das atividades experimentais necessárias para o desenvolvimento de projetos de pesquisa de alunos de mestrado do PPGFAR-UFBA, bem como de docentes desse programa serão realizadas em labora-tórios de pesquisa do PPGCF-FCFRP/USP, que dispõe de equipamentos e técnicas que estão sendo implantadas no PPGFAR-UFBA, por exemplo: análise de espectrometria de massa, investigação dos mecanismos farmacológicos envolvidos na febre e dor e cristalização de macromoléculas.

No âmbito do INCT_if, o Programa Fármacos, Medicamentos e Insumos para Diagnósticos propõe-se a: 1) atuar em atividades de pesquisa, desenvolvimento e transferência de tecnologia para contribuir em inovação nas empresas que operam em insumos para a saúde, com ênfase a fármacos, medicamentos e insumos para diagnósticos;2) atuar em atividades de formação de recursos humanos de alto nível para ampliar a base científica e tecnológica nacional na cadeia inovativa e produtiva farmacêutica; e 3) atuar em atividades de difusão do conhecimento e de tecnologias para a melhoria das condições de vida da população brasileira, promovendo a universalização do acesso ao diagnóstico e aos medicamentos. Para tanto, o inct_if deve induzir o desenvolvimento, internalização e difusão de práticas científicas e tecnológicas capazes de superar as fragilidades e lacunas da cadeia inovativa e produtiva farmacêutica, propondo mecanismos operacionais capazes de viabilizar a transformação de resultados científicos promissores em resultados econômicos efetivos, com impactos sociais..

O presente projeto tem o propósito geral de sintetizar análogos bioisostéricos de lapachol, visando conferir requisitos estruturais e físico-químicos mínimos para adequação das propriedades farmacocinéticas da naftoquinona em estudo