Felipe Villela Gomes.

Projeto de pesquisa em cooperação com o Dr. Anthony Grace (University of Pittsburgh) para avaliar os mecanismos envolvidos na desregulação do sistema dopaminérgico induzida pela exposição ao estresse.

O objetivo geral da proposta é o de dar continuidade na investigação das propriedades farmacológicas do canabidiol.

O objetivo geral da presente proposta será investigar a fundo a participação do RVM na hiperalgesia e no comportamento do tipo depressivo induzidos pelo estresse social.

O estresse é um fator de risco para o desenvolvimento de doenças psiquiátricas incluindo esquizofrenia e depressão. Os tratamentos disponíveis são insuficientes devido sua baixa eficácia e importantes efeitos adversos. Nesse sentido, novas abordagens farmacológicas têm sido amplamente estudadas. Nosso grupo de pesquisa tem investigado há anos o potencial terapêutico do canabidiol (CBD). O CBD, assim como ketamina, apresenta efeito tipo-antidepressivo rápido e sustentado em diferentes modelos animais, associados a alterações nos níveis de proteínas relacionadas com plasticidade sináptica no córtex pré-frontal (CPF). Considerando que a doxiciclina em dose sub-antibiótica produziu efeitos positivos em modelo animal de doença de Parkinson semelhantes aos do CBD, pretendemos investigar se a doxiciclina também seria eficaz em transtornos psiquiátricos. Em estudo preliminar observamos que a doxiciclina induz efeito tipo-antidepressivo rápido e sustentado em animais submetidos ao teste do nado forçado. Assim como o CBD, observamos também que a doxiciclina previne e atenua as respostas comportamentais induzidas por drogas com potencial de abuso. Um dos mecanismos descritos para a doxiciclina é a redução da atividade de metaloproteinases de matriz extracelular (MMPs). Estas enzimas são envolvidas com plasticidade sináptica, e o uso da cocaína aumenta sua expressão em regiões associadas a efeitos positivos de drogas. Frente a isso, este trabalho objetiva investigar a possibilidade do uso da doxiciclina como terapia "add-on" ao efeito antidepressivo rápido do CBD e ketamina. Assim, pretendemos testar a hipótese de que o tratamento agudo com doxiciclina, isolado ou combinado com CBD ou ketamina, atenuará as alterações comportamentais e moleculares no CPF (medidas por análise proteômica e atividade de MMPs) de animais cronicamente estressados e/ou expostos à sensibilização pela ketamina.

The main goal of this project is to evaluate the impact of adolescent and adult stress on BLA-vHIP connectivity in adulthood by evaluating the pattern of hippocampal single-cell and LFP responses to BLA stimulation in vivo and the behavioral response during a trace fear conditioning task.

Fatores socio-ambientais, como a exposição ao estresse, podem ser um fator comum para o desenvolvimento da depressão e esquizofrenia, mas com a idade de exposição determinando a possível consequência. Isso pode estar relacionado com o período crítico de neuroplasticidade, principalmente, devido a uma maior suscetibilidade dos interneurônios GABAérgicos parvalbumina (PV)-positivos durante esse período, que se estende ate o inicio da idade adulta. Os interneurônios PV desempenham importante papel na regulação da atividade sincronizada de interneurônios GABAérgicos e neurônios piramidais glutamatérgicos (balanço excitatório-inibitório). Tanto na depressão como na esquizofrenia, uma hiperatividade de estruturas aferentes que regulam o sistema dopaminérgico na área tegmental ventral (VTA), como o córtex pré-frontal (PFC), hipocampo ventral (vHip) e amígdala, tem sido associada a disfunções no balanço excitatório-inibitório decorrentes de alterações nos interneurônios PV. Assim, na esquizofrenia, uma hiperatividade do hipocampo ventral tem sido associada a uma hiperresponsividade dopaminérgica. Já uma hiperatividade da porção infra-limbica do PFC e da amígdala basolateral parece resultar em hiporesponsividade dopaminérgica que tem sido associada à depressão. Além disso, a natureza das alterações nos interneurônios PV difere nesses transtornos. Na esquizofrenia, observa-se uma alteração na função de interneurônios PV no PFC e vHip, bem como perda do número dessas células no vHip. Por outro lado, na depressão, observa-se apenas alteração na atividade dos interneurônios PV corticais, mas sem a perda desses interneurônios PV. Assim, a hipótese central dessa proposta é que a exposição ao estresse durante períodos críticos de neuroplasticidade, como a adolescência, poderia resultar em perda no número e na função de interneurônios PV e desta forma favorecer o desenvolvimento da esquizofrenia. No entanto, se o indivíduo está "protegido" durante esse período de maior vulnerabilidade dos interneurônios PV, mas experimenta a exposição ao estresse mais tarde na vida, isso poderia determinar o desenvolvimento de depressão. Logo, a idade na qual ocorre a exposição ao estresse seria o fator determinante para a patologia. Adicionalmente, uma segunda hipótese a ser testada é a de que drogas com potencial para atenuar a perda de interneurônios PV, bem como as alterações funcionais no balanço excitatório-inibitório induzidas pelo estresse, podem ser boas alternativas para o tratamento da depressão e da esquizofrenia.

This project will combine animal and human neuroimaging methods to dissect the molecular pathway linking psychosocial stress and the neurotransmitter systems GABA and glutamate to the expression of psychotic symptoms, towards the discovery of new preventative targets for psychosis.

This project will apply RNA sequencing technology to examine alterations to molecular pathways observed in different rodent models of schizophrenia and correlate them with the changes present in the postmortem brain of schizophrenia patients.

Considerando o corpo de evidencias da literatura sugerindo que a exposição pré-natal a agentes
infecciosos estejam implicadas nas alterações neuroquímicas e neuroestruturais associadas ao
transtornos psiquiátricos, o presente estudo objetiva: investigar o papel do IFN-γ e mecanismos
envolvidos nos prejuízos comportamentais associados a EZ induzida por desafio imunogênico por
infeção viral durante a gestação. Ainda neste segmento, é objetivo investigar as interações entre a
progenitora e a prole mediadas pela citocina IFN-γ nas respostas neuroimune/comportamental
induzidas pelo desafio imunogênico durante a gestação. Como desdobramento deste estudo, o qual
soma evidencias para a perda do equilíbrio homeostático do sistema imunológico com a suscetibilidade
a EZ, e resultados recentes demonstrando o potencial neuroprotetor e anti-inflamatório do resveratrol,
o segundo objetivo consiste em avaliar se o tratamento com o resveratrol é capaz de atenuar/reverter
os déficits comportamentais e neuroquímicos induzidos pelo desafio imunogênico durante a gestação,
em modelo animal de desafio imunogênico por Poly-I:C durante a gestação.

Nos últimos 15 anos nosso grupo tem contribuído para a elucidação do papel do óxido nítrico (NO) e endocanabinóides (eCBs) em funções e disfunções do sistema nervoso central. Mostramos que a manipulação destes neurotransmissores atípicos modifica respostas comportamentais e autonômicas em modelos animais de ansiedade, depressão, psicoses e transtornos motores. Além disso, também verificamos que um fitocanabinóide, o canabidiol (CBD), que entre outros efeitos pode modificar a neurotransmissão mediada por eCBs, também é capaz de alterar estas respostas tanto em animais de laboratório como em humanos. O objetivo primário do presente projeto, além de dar continuidade a esta linha de pesquisa, abordando questões ainda não respondidas sobre os efeitos comportamentais de canabinóides e NO (por exemplo, locais de ação e efeitos ainda não explorados, presença de possíveis efeitos antiagressivos e antiparkinsonianos do CBD, etc.), é procurar elucidar mecanismos celulares (alterações neuroplásticas e imunológicas) e moleculares (vias de sinalização) responsáveis por estes efeitos. Para isso empregaremos uma abordagem ampla, integrando técnicas comportamentais e de registro autonômico com medidas de expressão gênica, atividade neuronial em grupos específicos, alterações epigenéticas e silenciamento gênico. Como resultado, além de ampliar nosso conhecimento sobre estes sistemas (NO e eCBs) e os mecanismos de ação do CBD, iremos incorporar abordagens metodológicas novas e importantes ao grupo bem como possibilitar a formação de recursos humanos nas áreas de Neurociência e Farmacologia.

O núcleo leito da estria terminal (NLET) parece estar criticamente envolvido na expressão de respostas relacionadas à ansiedade. O NLET é um dos principais alvos de inervação noradrenérgica no sistema nervoso central e algumas evidências sugerem uma ativação desta neurotransmissão em situações aversivas. Estudos prévios do nosso laboratório mostram a participação da neurotransmissão noradrenérgica do NLET na modulação da resposta emocional condicionada (REC), através da ativação dos receptores ±1 e ²1-adrenérgicos. Além disso, estudos anteriores mostram que a ativação de receptores ²1-adrenérgicos aumenta a liberação de glutamato dependente de receptores CRF1 no NLET. De fato, há evidências para o envolvimento do NLET nas respostas de estresse mediadas pelo CRF e que os efeitos ansiogênicos do CRF no NLET são mediadas por receptores CRF1. Logo, a modulação da REC pelo sistema noradrenérgico poderia envolver a participação de outros neurotransmissores, entretanto, esta possibilidade não foi testada no NLET para o medo condicionado ao contexto (MCC). Assim sendo, acreditamos que o sistema noradrenérgico interage com outros mediadores presentes no NLET na modulação da resposta emocional condicionada contextual. Para testar essa hipótese, realizaremos a manipulação farmacológica de receptores CRF1, receptores glutamatérgicos e do sistema nitrérgico.

A Cannabis sativa possui vários componentes químicos. O canabidiol (CBD) é um componente encontrado em altas concentrações e desprovido de ação psicotrópica. Estudos recentes têm apontado que o CBD pode modular as respostas cardiovasculares durante situações de estresse. Foi relatado, em ratos, que o tratamento sistêmico agudo com CBD reduziu as respostas pressora e taquicárdica observadas durante o estresse por restrição agudo. Apesar de estes resultados indicarem um efeito do CBD no controle da atividade cardiovascular durante situações de estresse, os mecanismos e os possíveis sítios específicos de ação no sistema nervoso central (SNC) envolvidos nestes efeitos do CBD não foram totalmente elucidados. Foi relatado que o tratamento agudo com CBD reduziu a ativação de neurônios no núcleo leito da estria terminal (NLET) desencadeada pela exposição a um modelo aversivo condicionado, sugerindo que o NLET pode ser um sítio de ação do CBD no SNC durante situações aversivas. O NLET é uma estrutura prosencefálica localizada no telencéfalo, que está envolvida no controle da atividade cardiovascular. O mecanismo de ação do CBD não está totalmente esclarecido. Existem evidências sugerindo que os efeitos do CBD podem ser mediados pela ativação de receptor serotoninérgico 5-HT1A. Neste sentido, foi observado que os efeitos do CBD sobre as respostas cardiovasculares desencadeadas pelo estresse por restrição agudo foram bloqueados pelo pré-tratamento sistêmico com um antagonista seletivo de receptor 5-HT1A. Deste modo, o presente projeto tem como objetivo investigar o envolvimento do NLET nos efeitos do CBD sobre as respostas cardiovasculares durante o estresse por restrição agudo em ratos, bem como os mecanismos no NLET envolvidos. Para tanto, estudaremos o efeito da microinjeção de diferentes doses de CBD no NLET sobre as respostas cardiovasculares desencadeadas pelo estresse por restrição agudo, e o possível envolvimento dos receptores 5-HT1A nos efeitos do canabidiol.

Projeto com apoio financeiro da Agencia Nacional de Vigilância Sanitária para avaliação da conformidade das propagandas de medicamentos com a RDC 102/2000

Estudo de polimorfismos do gene de eNOS relacionados com obesidade e HAS em crianças e adolescentes

O objetivo desse projeto era identificar e descrever todas as etapas envolvidas no sistema de medicação do Hospital Universitário da UFJF, bem como identificar possíveis fatores que poderiam contribuir com a ocorrência de erros de medicação naquela instituição.