Daniele de Paula Faria.

Com o envelhecimento, a ocorrência de doenças torna-se mais frequente, em função de alterações que envolvem desde mutações, passando por processos epigenéticos, orgânicos, sistêmicos e outros. Este quadro é muito evidente no sistema nervoso, alvo de várias patologias associadas ao envelhecimento. No presente projeto pretendemos estudar diversos aspectos relacionados principalmente às duas doenças neurodegenerativas mais prevalentes, que são a Doença de Parkinson e a Doença de Alzheimer, com foco em uma construção integrada de conhecimento que propicie uma contribuição significativa sobre a questão de sua progressão e de possíveis estratégias para mitigar os processos degenerativos envolvidos. Em resumo, desenvolveremos um estudo amplo, integrado, que abrange desde estudos com culturas celulares, passando por modelos animais, neuroimagem em estudos pré-clínicos e chegando ao paciente, em busca de biomarcadores que possam ser usados de maneira consistente na prática clínica. Espera-se com este projeto alavancar a pesquisa básica e translacional sobre aquelas doenças neurodegenerativas em nosso meio, com uma abordagem integrativa, o que nos colocará em padrões internacionais de pesquisa nesta área.

A doença do coronavírus 2019 (COVID-19), é uma condição de saúde com consequências de duração ainda indeterminadas, que pode desencadear inflamação crônica, afetando órgãos como o cérebro. Tem sido relatado que muitos indivíduos acometidos pela doença apresentam manifestações neurológicas persistentes, sintomas que fazem parte de uma condição denominada de "COVID longa". A COVID longa pode incluir fadiga, desatenção, falta de concentração, queixas de memória, falta de motivação, ansiedade e sintomas depressivos. Entretanto, as base neurobiológicas dessas sequelas ainda não foram elucidadas. Para preencher essa lacuna no conhecimento atual sobre COVID, avaliaremos dados biológicos obtidos por exames multimodais médicos em indivíduos com manifestações neurológicas pós-COVID-19 moderado ou graves. Participantes da coorte "NeuroCovid", estabelecida em 2023 pelos proponentes, que conta com indivíduos de ambos os sexos com ou sem manifestações neurológicas (COVID Longa) serão convidados para participar do estudo. Eles serão avaliados por meio de avaliações clínicas e cognitivas, neuroimagem estrutural (ressonância magnética - RM) e imagem molecular/PET com o radiofármaco [11C]acetato, um índice de inflamação cerebral. Os participantes também terão sangue coletado para avaliação de proteínas no plasma que são associadas com inflamação e dano cerebral. Esses dados serão utilizados para para uma fenotipagem profunda (do inglês, deep-phenotipying). Utilizaremos dados de neuroimagem a nível de voxel e concentrações de 370 proteínas plasmáticas visando treinar um modelo de inteligência artificial capaz de prever e identificar manifestações neurológicas da COVID Longa. Para isso, utilizaremos uma plataforma de aprendizado de máquina recentemente desenvolvida pelo grupo, que combina múltiplas técnicas de redução de dimensionalidade e modelos para prever e identificar danos neurológicos associados com a COVID longa com o uso de dados provinientes de neuroimagem com PET e proteômica. Esperamos avançar no entendimento das bases fisiopatológicas cerebrais associadas com a COVID longa e assim abrir novas perspectivas para tratamento e manejo das tão prevalentes manifestações neurológicas.

Já está bem estabelecido na literatura que a exposição a diferentes formas de estresse na fase neonatal prejudica o desenvolvimento e desregula o funcionamento dos sistemas hipotálamo-hipófise-adrenal e simpático-adrenal-medular. Adicionalmente, um consenso científico vem emergindo mostrando que a origem de muitas doenças manifestadas na fase adulta, são em grande parte resultado de perturbações desenvolvimento do sistema neuroendócrino que ocorrem durante os primeiros anos de vida. Recentemente, demonstramos que neurônios orexinérgicos presentes no hipotálamo dorsomedial de fêmeas previamente submetidas ao estresse de separação neonatal (SMN), encontram-se hiperativados em animais adultos expostos à hipercapnia. Essa resposta não ocorre em animais machos submetidos aos mesmos protocolos. Essa prevalência sexo-específica e quimiossensibilidade aumentada ao CO2 são características observadas em algumas desordens psiquiátricas, entre elas a ansiedade. Curiosamente, pesquisas começam a mostrar que a exposição a diversos tipos de estresse causa disfunção na micróglia, células imunes inatas do sistema nervoso central. Apesar de alguns estudos mostrarem que a magnitude da resposta inflamatória está exacerbada em quadros de ansiedade, pouco se sabe a respeito dos mecanismos que causam a desregulação neuroimune. Assim, se faz necessário investigações mais precisas neste campo, em busca de desvendarmos como mecanismos neuroimunes e neuroendócrinos se relacionam e influenciam a fisiopatologia da ansiedade. Com foco nos núcleos hipotalâmicos, neste projeto, usaremos uma abordagem pré-clínica multifacetada para caracterizar a ligação entre estresse e neuro-inflamação e como essa interação impacta o comportamento e controle da respiração em modelo de ansiedade. Para tal, análises respiratórias, testes comportamentais, EEG/EMG, imuno-histoquímica, microscopia eletrônica, RT-PCR/ELISA, estudos de neuroimagem/PET scan e eletrofisiologia (patch-clamp) serão feitos. Além disso, investigaremos se intervenções quimiogenéticas e terapêuticas (uso de psicodélicos) podem alterar as respostas respiratórias, metabólicas, inflamatórias e comportamentais induzidas pela exposição precoce ao estresse.

A COVID-19 pode afetar órgãos como o cérebro mesmo em suas manifestações mais brandas. Muitos pacientes ainda manifestam alterações neurológicas meses após a infecção e a base biológica dessas sequelas tardias, ou COVID longa, ainda não está elucidada. Os sintomas persistentes podem consistir em fadiga debilitante, falta de concentração, alterações de paladar/olfato e memória, ansiedade e depressão. Indivíduos em vulnerabilidade socioeconômica e de baixa escolaridade possuem maior risco de exposição à COVID-19 e, portanto, são mais propensos a desenvolver COVID longa. Sabe-se que a escolaridade tem efeito neuroprotetor contra desenvolvimento de demência; entretanto, não se sabe se o mesmo é válido em relação as alterações neurológicas da COVID longa. Para preencher essa lacuna no conhecimento, avaliaremos longitudinalmente manifestações neurológicas da COVID longa em indivíduos com baixo e alto nível de escolaridade. Serão incluídos homens e mulheres adultos, residentes em Porto Alegre e São Paulo. Os indivíduos serão avaliados por um período de 1,5 anos para monitorar possíveis alterações cognitivas e de biomarcadores. Serão realizados exames clínicos e cognitivos, neuroimagem estrutural (ressonância magnética) e funcional [tomografia por emissão de pósitrons (PET) com [18F]FDG, [11C]PK11195 e [11C]Acetato]. Amostras de sangue serão coletadas e analisadas para identificar alterações em biomarcadores plasmáticos de disfunção cerebral e em ensaios exploratórios de proteômica e metabolômica. Dessa forma, esperamos ter a primeira coorte de COVID longa da América Latina a possuir dados clínicos e de neuroimagem de participantes de baixa escolaridade. Essa iniciativa é uma oportunidade única para entender o impacto da COVID longa em populações com disparidades de saúde. Combinando neuroimagem e biomarcadores de fluido, esperamos expandir a compreensão atual da fisiopatologia cerebral da COVID longa e prever o risco do desenvolvimento de distúrbios cerebrais.

Projeto de bolsa produtividade CNPq avaliando o efeito do exercício físico, canabidiol, e ambos, sobre o processo neuroinflamatório em modelo animal de síndrome de Down por image PET.

A síndrome de Down (SD) é causada pela trissomia do cromossomo 21. O envelhecimento da população com SD é mais acelerado, sendo que mais de 80 das pessoas na quarta década de vida podem apresentar os sinais da doença de Alzheimer. A neuroinflamação está presente nas doenças neurodegenerativas e pode ser um processo passível de tratamento, evitando complicações como a demência precoce. Com isso, nossa hipótese é que o canabidiol possa diminuir a neuroinflamação (medida por biomarcadores de imagem e fluidos) presente no envelhecimento e assim diminuir os sinais de demência nesta população.

Projeto para o estudo do envelhecimento na Síndrome de Down utilizando imagem de tomografia por emissão de pósitron (PET).Serão avaliados neuroinflamação e deposição de placa amilóide por PET em modelo animal e pessoas com Síndrome de Down.

Chamada SPRINT da FAPESP para colaboração com UC-Davis

Colaboração entre a Universidade de Sorbonne, Paris e a FMUSP para testar efetividade de vesículas extracelulares em modelo de fístula em ratos através de imagem PET.

The impact of Molecular Imaging on oncology encompasses all aspects of clinical management including early detection, guiding the preclinical development of targeted therapeutics and biomarkers, assisting staging of disease and monitoring response to therapeutics. The process of developing a single compound into a clinical imaging agent being extremely time consuming and costly. This project have the propose to leverage unique expertise and resources at each site to begin to address some of these challenges, on development of positron emitting labeled peptides and other small molecules,

Avaliar a imagem PET de substância branca (11C-PIB) e inflamação (11C-PK11195) como ferramenta para monitorar progressão de doença e resposta terapêutica em primatas e pacientes com esclerose múltipla.

Chamada SPRINT da FAPESP para colaboração com UC-Davis

Imagem PET com radiofármacos 11C-PIB e 11C-PK11195 para identificação de processos de desmielinização/remielinização e neuroinflamação.
Verificação da efetividade da técnica da identificação e monitoração das lesões em modelos animais e em pacientes.
Programa Ciência sem fronteiras - Pesquisador visitante

Avaliação do exercício físico na evolução da doença de Parkinson

Estudos clínicos com grandes amostras e estudos de neurociência básica detalhando
processos moleculares por trás de mudanças em biomarcadores associadas à evolução da DA e ao seu tratamento. Tais estudos envolvem: a inauguração no Brasil do da técnica de PET para neuroimagem molecular, usando o traçador de -amilóide 11C-PIB; estudos integrando os pólos FMUSP-FMRP sobre envelhecimento cerebral em 500 idosos (comprometimento cognitivo leve, DA e controles) usando ressonância
magnética (RM) e outros biomarcadores (líquor/sangue), bem como exames de SPECT para avaliar fluxo sanguíneo cerebral.