Niels Olsen Saraiva Câmara.

É conhecido que a comunicação da ciência no Brasil enfrenta diversos desafios, na medida em que o letramento científico é um problema de base no país. A divulgação científica mais expressiva começou no século XIX e desde então, o conhecimento é restrito a uma parcela da população e nem sempre a ciência divulgada condiz com a ciência produzida pelas instituições de pesquisa. Nesse sentido, há um entendimento de que é necessário uma aproximação da comunidade científica e a sociedade visto que a ciência feita dentro dos muros da Academia impacta na vida das pessoas seja no âmbito das ciências humanas, exatas e das ciências biológicas. Em uma sociedade cada vez mais presa ao "doomscrolling", nome dado a prática de consumir notícias ruins compulsivamente, não é estranho que os usuários das redes sociais tenham o desejo de se manter informados buscando incessantemente por novos fatos e curiosidades e, com o tempo, essa ação de continuar rolando a tela do aparelho torna-se cada vez mais involuntária e, então, o indivíduo acaba pulando de uma notícia ruim para outra de forma ininterrupta. A consequência disso surge como uma onda de nervosismo e preocupação, na qual o indivíduo encontra-se sempre à procura de respostas. Sendo assim, há uma necessidade dos veículos de informação se reinventarem e se adaptarem às novas formas virtuais de uma sociedade extremamente digitalizada, entretanto sem perder a qualidade de uma reportagem autêntica e embasada. Nesse quesito enquadra-se justamente o objetivo da chamada "Comunicar Ciência" que une grandes meios de comunicação, como o Canal Futura, e centros de apoio à pesquisa (FAPESP e Fundação Roberto Marinho) tendo como finalidade fomentar o desenvolvimento e criação de conteúdos midiáticos a serem consumidos pela sociedade digital, juvenil e usuária das redes sociais, porém trazendo assuntos relevantes e que não visem alarde, "likes" e visualizações, mas sim um ambiente de evidência científica, veracidade e divulgação de informações que, em última instância, diminui a distância entre a comunidade leiga e à Academia. Nesse cenário, observando os últimos acontecimentos históricos no qual a fidedignidade das ciências biológicas - com um enfoque na área da Imunologia - se tornou alvo de difamações, desenvolver um material informativo sobre as doenças renais crônicas (DRC) e sua relação com novas áreas de pesquisa como a microbiota e o sistema imune, que diariamente estão sendo atualizadas com novas descobertas que remodelam os paradigmas fisiopatológicos, é crucial para que, a partir do contato da sociedade com essa temática nas redes sociais, a ciência possa ser vista como produtora de um conhecimento confiável. No que tange a relevância das DRC no contexto social, essa doença é interpretada como um problema de saúde mundial, quando levado em consideração o fato de nos Estados Unidos, onde estudos epidemiológicos são frequentemente renovados, estima-se que quase 1 adulto em cada 7 é acometido pela DRC e, dados recentes indicam que a mortalidade decorrentes de DRC dobrou nos últimos vinte anos, desse modo, novas hipóteses aparecem como uma forma de tentarmos explicar e compreender o que pode estar por trás dessas patologias e como ampliar esse conhecimento para a sociedade.

A Imunologia é uma ciência básica que estuda os mecanismos das doenças, fornece subsídios para seu diagnóstico e tratamento. No geral, a disciplina de imunologia é oferecida as(aos) alunas(os) nos cursos de ciências da saúde e da vida no 1 e 2 ano. Em poucos casos, o ensino de imunologia é contextualizado com outras áreas, como a biologia celular, bioquímica, fisiologia e farmacologia, entre outras. Isso lembra a um conhecimento fragmentado dos fenômenos. Mais ainda, a compreensão de uma doença, comum no dia a dia, como diabetes, câncer, covid19, fica comprometido. O propósito neste projeto é criar uma Liga de Imunologia Aplicada onde as(os) alunas(os) busquem o conhecimento, decodifiquem os processos fisiopatológicos e apliquem na descrição de doenças do dia a dia, para facilitar o entendimento das áreas básicas, em especial a imunologia, agora aplicada. Ao final, esperamos ter subsídios para criar conteúdos para oferecer a sociedade científica e laica sobre as doenças, seus mecanismos e tratamentos.

É conhecido que a comunicação da ciência no Brasil enfrenta diversos desafios, na medida em que o letramento científico é um problema de base no país. A divulgação científica mais expressiva começou no século XIX. Desde então, o conhecimento é restrito a uma parcela da população e nem sempre a ciência divulgada condiz com a ciência produzida pelas instituições de pesquisa. Junto a isso, observa-se atualmente a volta do crescimento de um movimento antivacina que ameaça a reputação do país como um dos melhores em campanhas de vacinação. Neste sentido, este projeto tem como objetivo a produção e publicação de vídeos educativos, sobre os mais diversos temas que abrangem a vacinação, para crianças do ensino fundamental. Busca-se ainda, em parceria com a Escola de Aplicação da USP, ajudar a moldar esta geração para que possa embasar suas decisões da vida cotidiana em conhecimento científico e que não fique à mercê de pseudociências e fake-news.

É conhecido que a comunicação da ciência no Brasil enfrenta diversos desafios, namedida em que o letramento científico é um problema de base no país. A divulgação científicamais expressiva começou no século XIX. Desde então, o conhecimento é restrito a uma parcelada população e nem sempre a ciência divulgada condiz com a ciência produzida pelasinstituições de pesquisa. Junto a isso, observa-se atualmente a volta do crescimento de ummovimento antivacina que ameaça a reputação do país como um dos melhores em campanhasde vacinação. Neste sentido, este projeto tem como objetivo a produção e publicação de vídeoseducativos, sobre os mais diversos temas que abrangem a vacinação, para crianças de ensinofundamental. Busca-se ainda, em parceria com a Escola de Aplicação da USP, ajudar a moldaresta geração para que possa embasar suas decisões da vida cotidiana em conhecimentocientífico e que não fique à mercê de pseudociências e f ake-news .

Nos último 30 anos o número de obesos no mundo todo tem aumentado expressivamente, especialmente entre os adolescentes, em que a obesidade triplicou. Esse é um fato preocupante, visto que a obesidade é uma condição associada a problemas cardiovasculares, diabetes, câncer, entre outras comorbidades e à morte prematura na idade adulta. Tendo isso em vista, e o estilo de vida como um fator intimamente ligado à obesidade, este projeto tem como objetivo traduzir informações sobre obesidade para uma linguagem simples e assimilável a estudantes do Ensino Médio por meio de uma plataforma digital, de forma a ajudar a construir uma consciência da doença e de suas comorbidades, bem como desmistificar informações falsas sobre o tema que circulam na internet.

Criação de um grupo de divulgação científica sobre os aspectos epidemiológicos, nutricionais, inflamatórios e genéticos da obesidade para alunos do ensino médio e sociedade civil. Apresentação durante a Virada Científica da USP.

As doenças renais crônicas ainda são uma das principais causas de morte em todo o mundo. Assim, a necessidade de novas abordagens de tratamento é urgente. Aqui, pretendemos desvendar novos mecanismos de detecção de organelas nas células renais e imunes e como a percepção externa e interna do desequilíbrio está envolvida nas respostas que desencadeiam lesões, influenciam o reparo e promovem a fibrose do tecido renal. Nossa hipótese é que as organelas têm um papel central na detecção e transdução de sinais de diferentes fontes. Para isso, pretendemos usar abordagens in vivo (modelos de camundongos e zebrafish), in vitro (cultura de células, organoides), in silico (scRNAseq, ômicas) e ex-vivo (amostras humanas), empregando métodos experimentais comumente usados para avaliar função celular, bem como tecnologias de ponta (por exemplo, Organ-on-chip, sequenciamento de RNA de célula única - scRNAseq; transferência de energia de ressonância Forster-FRET; CRISPR-Cas9; a técnica de imagem recém-desenvolvida MINFLUX). Acreditamos que entender as novas funções atribuídas às organelas pode ser uma nova estratégia potencial para o tratamento de doenças renais.

A doença renal crônica (DRC) é importante problema de saúde pública no Brasil e no mundo, com alto custo econômico e social. As causas monogênicas podem ser identificadas em cerca de 20% dos pacientes portadores de DRC antes dos 25 anos de idade e em até 10% dos adultos em terapia renal substitutiva. A glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) é a principal causa glomerular de doença renal terminal e está presente em 15% das crianças que necessitam de terapia renal substitutiva. Mais de 50 genes já foram relacionados à GESF, relacionados a função e estrutura podocitária dentre eles as variantes do gene Apol1. A cistinose é uma doença rara sistêmica, monogênica, autossômica recessiva codificada pelo gene Ctns. Sem tratamento, a doença renal se desenvolve antes dos 10 anos de idade, deixando o transplante renal como única opção. O advento de novas tecnologias como as plataformas microfluídicas, organ-on-a-chip, onde fazem uma conexão entre os estudos baseados in vitro e modelos animais in vivo, gerando comportamentos celulares mais realistas. Nosso objetivo é desenvolver um dispositivo investigacional microfluídico que permitirá a cultura de células renais vivas em canais tridimensionais, mimetizando o microambiente fisiológico renal, incluindo estímulos mecânicos associados ao fluxo sanguíneo, pressão, tensão de cisalhamento e interações intercelulares.

No segundo semestre de 2019 pôde-se observar historicamente o aparecimento e desenvolvimento de uma pandemia causada pelo vírus SARS-CoV-2. A presença desse vírus já tem sido relatada em 213 países, apresentando os expressivos números de mais de dois milhões e meio de casos confirmados e mais de 181 mil mortes de acordo com a última atualização da OMS. Dentre todos os países que enfrentam essa situação de saúde pública, o Brasil configura-se na décima primeira posição tanto no ranking mundial de casos confirmados. Os pacientes acometidos por SARS apresentam problemas respiratórios e também em outros órgãos, como fígado, trato gastrointestinal, testículos, cérebro, lágrima e rim. Já no final de 2019, foi descrito que alguns pacientes com síndrome respiratória aguda grave (SRAG) pelo SARS-Cov-2 apresentam alto nível de proteinúria (60%) e hematúria (48%). Sendo o desenvolvimento de lesão renal aguda (LRA) um prognóstico negativo para a sobrevivência dos pacientes. Pacientes com Covid- 19 apresentavam necrose aguda tubular, perda da vilosidade local e degeneração vacuolar nas células epiteliais tubulares (CET) e infiltrado intersticial de linfocitário e de macrófagos CD68+, o que pode indicar a ação do sistema imune. Durante a infecção viral, os ácidos nucleicos derivados de vírus são reconhecidos por sensores intracelulares. A eficácia deste reconhecimento é determinante na defesa do hospedeiro por deflagrar a resposta imune inata e adaptativa contra o vírus. A via de sinalização RIG-MAVS é a maior via de detecção de RNA viral, enquanto o eixo composto por cGAS-STING é responsável pela detecção de DNA viral e bacteriano. A ativação destas vias induz a produção de moléculas de defesa do hospedeiro, como os interferons (IFNs) do tipo I e III, citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas que culminarão da inibição da replicação viral. Assim, objetivamos avaliar os mecanismos fisiopatológicos da disfunção renal induzida pela SARS-Cov-2 em modelos animais e em amostras de pacientes com COVID19.

Mitos e verdades sobre as doenças do nosso cotidiano: criação de uma plataforma de fundamentos e divulgação científica para a sociedade

The exponential increase in chronic kidney disease (CKD) is an important public health problem in Brazil and worldwide. Although dialysis and renal transplantation have been used in order to delay end stage of renal failure or even to block the disease progression, the scarcity of donors and the side effects associated with immunosuppressive drugs highlight the requirement of alternatives to treat CKD. Bioengineering and cell therapy are the main fields of investigation in renal regeneration associated with the use of stem cell cultures on tridimensional matrixes, which seems to be an ideal solution for the scarcity of kidneys for renal transplantation. Recently, Rapid Prototyping (RP) technology emerged as powerful method to prepare highly organized and reproducible 3D porous scaffolds. During printing process, we expect to obtain a highly organized hydrogel 3D (pectin)estructure with a gradient of properties, and an organized extracellular matrix network and encapsulated cells resembling the 3D morphology of a kidney. Thus, by using this equipment we aim to produce 3D complex organ with a high reliability, without kidney donor requirement. Another promising alternative approach will be tested in this study aiming to create a full kidney: decellularized kidney). The use of different strategies to obtain scaffolds aim to compare structural and functional requirement to identify wich types whichtyp types of scaffolds would be used in experimental orthotropic transplantation

A glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) é uma das principais causas de doença renal crônica (DRC) que vêm ganhando importância devido ao elevado índice de prevalência e seu limitado conhecimento etiológicos atuais. É uma doença caracterizada por proteinúria e achados histopatológicos como colapso vascular, esclerose mesangial e deterioração progressiva glomerular. Sua principal característica é a retração dos processos podais das células epiteliais viscerais dos glomérulos (podócitos). Atualmente, o eixo intestino-rim esta ganhando força, como órgãos que se influenciam mutualmente, mas pouco há na literatura sobre como a modificação da composição da microbiota/metabólitos intestinais poderia afetar o resultado de glomerulopatias, como a GESF. A hipótese desse trabalho remete-se nas possíveis alterações da composição da microbiota intestinal induzidas pela GESF, que podem ser capazes de induzir per si alterações renais em indivíduos saudáveis. A GESF experimental mimetiza os sinais clássicos da doença humana, e neste trabalho será induzida em camundongos Balb/c através da administração do quimioterápico adriamicina (ADM). Análise da microbiota intestinal (bacterias aderentes no cecum e colon) sera realizada por técnica de metagenômica, com análise posterior de bioinformática. Ainda, ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) serão dosados em soro e fezes, assim como analise da quantidade de muco e a permeabilidade intestinal. Uma vez demonstrado a disbiose neste modelo, esperamos transferir a microbiota para animais Vil-cre/MyD88fl/fl, e observar o desenvolvimento da doença. Análises metagênicas revelarão as diferenças entre os grupos e ajudarão a elucidar a disbiose. Além disso, a técnica FISH será usada para quantificar a invasão de muco e bactérias. Proteínas de junções apertadas serão medidas por western blot e imunohistoquímica. Animais tratados com antibióticos serão usados para fornecer evidências do papel da microbiota no modelo. Finalmente, pacientes com GESF serão selecionados para metagenômica e para induzir a doença em camundongos. Esse estudo mostra-se inédito na literatura e pode ser um potencial alvo para possíveis prognósticos e tratamentos de diversos pacientes com problemas renais, especialmente na GESF.

As doenças renais crônicas (DRC) são um problema de saúde pública mundial. Nos Estados Unidos, onde os estudos epidemiológicos são constantemente atualizados, estima-se que quase 1 adulto em cada 7 é acometido pela DRC e, dados recentes indicam que o número de mortes decorrentes de DRC dobraram nas duas últimas décadas. Dentre as principais causas de DRC destacam-se a síndrome metabólica, diabetes mellitus, hipertensão arterial sistêmica e as glomerulopatias. Contudo, achados recentes apontam para a microbiota intestinal como um potencial determinante para o desenvolvimento de um número variado de doenças e condições, dentre elas as DRC. Alterações na diversidade e variabilidade da microbiota intestinal também chamado disbiose durante a DRC não somente tem o potencial de exacerbar a lesão renal, mas também podem contribuir para o desenvolvimento de condições associadas a doenças renais, como as doenças cardiovasculares. Paralelamente, a mudança do perfil de produtos metabólitos derivados do metabolismo da microbiota, como mudanças dos níveis de ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), interferem profundamente na homeostase intestinal, que poderia então agravar a condição do paciente com DRC. Considerando o papel da inflamação na fisiopatologia das doenças renais, estudos atuais demonstram que receptores da imunidade inata são precocemente ativados, sendo responsáveis por sentir as alterações homeostáticas celulares e teciduais e, assim, iniciar a resposta imune. O acionamento destes receptores leva a alterações metabólicas nas células, também influenciada pela qualidade da resposta inflamatória, que juntos culminam com um perfil de ativação celular. Neste sentido, as alterações metabólicas percebidas por sensores metabólicos influenciariam a qualidade da resposta inflamatória e a progressão da doença renal. Neste trabalho, formulamos a hipótese de que as alterações metabólicas em células do sistema imune e renais, desencadeadas pelo processo inflamatório, influenciariam seus fenótipos e estados de ativação que culminariam com o desenvolvimento da esclerose glomerular e fibrose túbulo-intersticial. Ainda, as alterações na microbiota intestinal e na composição de seus subprodutos derivados do metabolismo bacteriano perpetuariam este estado inflamatório e acelerariam a progressão da DRC para um estádio final. Para isso, propomos estudar o eixo metabolismo-microbiota-inflamação em diferentes modelos experimentais em roedores e em zebrafish, em abordagens in vivo e in vitro. Usaremos animais geneticamente modificados com deleção em vias metabólicas ou em sensores da imunidade inata e geneticamente condicionados onde estas vias estão ausentes especificamente em células do sistema imune e rim. Para avaliar os desfechos, usaremos metodologias bioquímicas, estudo de expressão proteína e gênica em larga escala (RNA Seq), e daremos especial atenção ao estudo metabólico em células em cultura com uso de analisador Seahorse. Ainda, para estudar a microbiota, propomos identificar mudanças na frequência de filos e espécies bacterianas em modelos animais e em pacientes com DRC. Ainda, pretendemos explorar a capacidade de prebióticos, probióticos e pósbioticos em modificar e recondicionar o ambiente intestinal durante a DRC, propiciando o crescimento de bactérias que gerem metabólitos bioativos reguladores da resposta inflamatória intestinal. Avaliaremos a composição da microbiota por metagenômica e os produtos do metabolismo da microbiota intestinal por espectrometria de massas. Correlacionaremos os parâmetros de microbiota, metabolismo celular e inflamação com os diversos desfechos clínicos e histopatológicos. Acreditamos assim, que novas alternativas terapêuticas não farmacológicas poderão promover mudanças na flora intestinal em prol de bactérias produtoras de moléculas bioativas reguladoras da resposta inflamatórias intestinal na DRC e com isso

A resposta inflamatória tem uma participação central na fisiopatogenia da lesão renal aguda e no processo de fibrogênese. Com as descobertas de novos marcadores celulares, de novas moléculas ativas e de novas funções para moléculas já descritas, é factível pensar que, após um estimulo agressor ao rim, esta resposta seja montada com certa especificidade, em termo de fenótipo celular e de grau de ativação, ao mesmo tempo em que o tecido almeja limitar os danos e retornar a sua homeostase inicial. Mais ainda, alterações sistêmicas na quantidade de adiposidade e no perfil da microflora intestinal poderiam modular esta resposta inflamatória, resultando em um novo desfecho funcional. Assim, nós formulamos a hipótese de que uma resposta imune diferenciada com participação de subpopulações pró-inflamatórias de células T e de macrófagos participa distintamente de danos renais agudos e crônicos, via secreção de citocinas ou de novos mediadores recém descobertos ou via interação célula-célula, e que ela sofre influência externa de outros fatores, como a adiposidade. Finalmente, nós acreditamos que a modulação desta resposta imune com diferentes estratégias potencialmente terapêuticas, farmacológicas ou não, possa influenciar o fenótipo e a função das células participantes da resposta imune, em prol de um melhor desfecho funcional para o órgão

Atualmente as doenças renais possuem um lugar de destaque na prática clínica e apresentam-se como uma problemática crescente de saúde publica em diversos países. Neste sentido, o uso de células-tronco mesenquimais constitui uma estratégia inovadora e acessível para tratamento de nefropatias de caráter agudo e crônico. Essas células-troncos possuem um importante potencial terapêutico (imunorregulação, anti-fibrogênica, indutora da proliferação de células progenitoras teciduais, anti-apoptótica, pró-angiogênica e de quimioatração) além de apresentarem destaque como agentes efetores na regulação da expressão gênica por meio da modulação do perfil de microRNAs (miRNAs). As células-tronco mesenquimais podem secretar microvesículas carregadas de miRNAs, as quais proporcionam a transferência de informação genética entre as células-tronco e as células danificadas no tecido renal. Acredita-se que o conhecimento do padrão de expressão global dos miRNAs durante o reparo tecidual em uma lesão renal possa elucidar alguns sinais, os quais integrariam a cascata molecular envolvida na progressão destas doenças, e seriam indicativos do mecanismo de reparação tecidual após um transplante com células-tronco mesenquimais. Portanto, este presente trabalho tem como objetivo central avaliar o perfil de expressão de miRNAs envolvidos no reparo renal após tratamento com células-tronco mesenquimais derivadas de tecido adiposo. Para tanto, nós trabalharemos com uma análise global de miRNAs utilizando uma plataforma Agilent em modelo in vivo de lesão renal aguda, com posterior validação in vitro. Nestas duas abordagens, nós pretendemos inicialmente mostrar o padrão de miRNAs induzido pela própria lesão e os presentes após a terapêutica com as células-tronco. Nós esperamos demonstrar que um dos mecanismos parácrinos de reparo tecidual induzido por estas células-tronco envolvem a expressão e ação de miRNAs, facilitando uma tradução mais rápida para a prática clínica.

Nos últimos anos, nosso grupo vem desenvolvendo pesquisas para caracterizar a resposta inflamatória presente em algumas doenças renais em modelos específicos experimentais e em seres humanos. As doenças renais apresentam enorme impacto social e econômico com grande morbi-mortalidade para os pacientes. Desta forma, as aquisições de novos conhecimentos que fortaleçam os conhecimentos sobre a fisiopatogenia destas doenças, e o descobrimento de novas estratégias que melhore a disfunção renal tornam-se necessárias para melhorar a sobrevida dos pacientes. Os resultados obtidos pelo nosso grupo ao longo destes anos mostram que tanto elementos da resposta imune inata, tais como as células endoteliais, ciclooxigenases, bradicinina, quanto os elementos da resposta imune adaptativa, como os linfócitos T CD4+, participam como efetores da lesão renal. Porém, em todos os modelos estudados foi visto que a resposta tecidual à injúria era também crucial, e nesta resposta, a participação da enzima heme-oxigenase 1 (HO-1) tinha papel central. Além da expressão da HO-1 poder ser modulada em benefício do órgão, sua expressão pode estar intimamente relacionada a uma resposta inerente do sistema imune inato, frente a qualquer ?danger? ou perigo, sendo capaz de modular a resposta adaptativa que é desencadeada depois. Finalmente, o mecanismo pelo qual a HO-1 confere proteção a injúria renal aguda pode envolver outras moléculas e vias de sinalização celular que seriam potenciais biomarcadores de doença em humanos. Neste projeto, nós pretendemos aprofundar os estudos sobre a participação da HO-1 nas lesões renais, em diferentes modelos e em modelos de lesão celular ?in vitro?. Com isso, pretendemos responder a hipótese de trabalho e os objetivos propostos. Hipótese de estudo do Projeto: A HO-1 representa um elo evolutivo entre as respostas imunes (inata e adaptativa), respostas essas desencadeadas pelos processos inflamatórios durante a lesão renal. Neste sentido, a imunidade inata modularia

Embora as possibilidades terapêuticas regenerativas das células-tronco mesenquimais (CTMs) levando em conta a sua capacidade de diferenciação em diversos tecidos foram as mais estudadas inicialmente, as propriedades imunomoduladoras sobre várias células do sistema imune se tornaram igualmente promissoras. Além disso, recentemente, tem-se verificado em modelos experimentais de doença auto-imune, uma imunomodulação promovida por essas células envolvendo as células T reguladoras e células Th17, embora o mecanismo envolvido seja pouco conhecido. Neste sentido, nós pretendemos investigar o mecanismo de imunomodulação das CTMs derivadas do tecido adiposo (CTAs) sobre a geração/expansão/diferenciação de células T CD4+CD25+Foxp3+ e Th17 in vitro, por meio da neutralização ou antagonismo químico de fatores solúveis secretados, relacionados com a diferenciação de linfócitos T CD4+ para células Treg/Th17. Nós daremos também especial atenção ao papel da HO-1 como mecanismo de supressão. Posteriormente, avaliaremos a modulação da resposta imune in vivo promovida pelo tratamento com CTAs, avaliando-se a propriedade dessas células em alterar a regulação do sistema imune em condições patológicas no modelo de diabetes experimental auto-imune, enfatizando as células Treg/Th17. A compreensão dos mecanismos de imunomodulação das CTAs é muito importante para a utilização futura destas células em medicina regenerativa e em novas terapias para várias doenças de natureza auto-imune. Edital MCT/CNPq N 14/2010 - Universal / Edital MCT/CNPq 14/2010 - Universal - Faixa C

O conceito de programação fetal de doenças adultas, embasado em modelos animais1, propõe que modificações no ambiente onde o feto se encontra promove alterações no desenvolvimento, as quais podem levar a doenças na idade adulta 1,2. Manipulação nutricional fetal e perinatal, hipóxia materna, ligação da artéria uterina e administração exógena de glicocorticóide a um animal gestante dão origem a proles com pressão arterial elevada e disfunção endotelial, bem como resistência insulínica e intolerância a glicose 3-6. Dados anteriores da literatura indicaram que a partir do terceiro mês de vida já havia alterações nos rins de ratos, filhos de mães diabéticas ou com restrição nutricional, compatíveis com decréscimo da função renal, o qual se torna maior conforme o avanço da idade. Hipertensão de aparecimento precoce (a partir do 2º mês) também foi demonstrada em ambos modelos. Uma diferença significativa entre os modelos estudados foi o achado que proles de mães desnutridas nasciam com número de néfrons diminuído enquanto que na prole de mães diabéticas o número de néfrons estava preservado do nascimento até os 6 meses de vida. Este presente projeto estudará estes modelos sob uma ótica distinta da já estudada. Pretendemos observar o possível papel de fatores inflamatórios sobre função renal e sobre o desencadeamento de hipertensão nestas proles oriundas de mães desnutridas e naquelas oriundas de mães diabéticas. Dentre as diversas moléculas pró-inflamatórias descritas, nós intencionamos estudar o papel das adipocinas e a contribuição desta inflamação para o desenvolvimento da perda de néfrons (fibrose renal). O processo de fibrogênese renal envolve a diferenciação de células proximais tubulares em miofibroblastos, num processo chamado de transição epitélio-mesenquimal. Este processo pode ser induzido por moléculas pró-fibróticas como o TGF-b, mas também, por citocinas pró-inflamatórias como o TNF-a e a IL-1. Assim, nós temos como hipótese principal que o processo inflamat

A Insuficiência renal aguda (IRA) atinge um grande número de pacientes hospitalizados e sua principal causa é a lesão de Isquemia e reperfusão (IR). A lesão de IR envolve uma reação inflamatória, com produção de espécies reativas de oxigênio, resultando em apoptose e necrose das células tubulares renais. Além disso, a lesão de IR também ativa o sistema calicreína-cinina, produzindo principalmente bradicinina, que se liga aos seus receptores B1 e B2, induzindo efeitos hemodinâmicos e inflamatórios, que podem ser localizados ou sistêmicos. A heme-oxigenase (HO-1) é expressa após estresse tecidual, causando a degradação do heme em subprodutos, entre eles a biliverdina, com efeitos anti-inflamatório, anti-oxidante e anti-apoptótico.
Focaremos o papel da bradicinina como mediadora dos danos renais e extra-renais após a IR. Além disso, visamos demonstrar que o tratamento bilivedina é capaz de atenuar os danos extra-renais, especificamente os pulmonares. Para isso, utilizaremos modelos in vivo e in vitro de lesão isquêmica, utilizando camundongos nocautes para os receptores da bradicinina (B1 e B2), antagonistas e agonistas dos receptores da bradicinina, e tentaremos induzir citoproteção com o tratamento com biliverdina. Análises funcionais, histomorfométricas, perfil de citocinas/proteínas anti e pró-inflamatória, reatividade pulmonar e viabilidade celular serão estudadas nos modelos in vitro e in vivo.
Pacientes com IR renal e síndrome do estresse respiratório agudo co-existem em centros de terapia intensiva estando associados com alta mortalidade, por isso estudos que investiguem os possíveis mediadores envolvidos no dano pulmonar após lesão de IR renal são importantes. Edital MCT/CNPq 14/2008 - Universal / Edital MCT/CNPq 14/2008 - Universal

Nos últimos anos, nosso grupo vem desenvolvendo pesquisas para caracterizar a resposta inflamatória presente em algumas doenças renais em modelos específicos experimentais e em seres humanos. As doenças renais apresentam enorme impacto social e econômico com grande morbi-mortalidade para os pacientes. Desta forma, as aquisições de novos conhecimentos que fortaleçam os conhecimentos sobre a fisiopatogenia destas doenças, e o descobrimento de novas estratégias que melhorem a disfunção renal tornam-se necessárias para melhorar a sobrevida dos pacientes. As células-tronco possuem um grande potencial terapêutico que justificam as inúmeras pesquisas nesta área. Em especial, as células-tronco mesenquimais têm características que permitem a sua utilização em protocolos clínicos, como a imunomodulação e a menor alogenicidade. Utilizando o modelo de lesão por isquemia e reperfusão (IRI), nosso laboratório demonstrou que o tratamento com células-tronco mesenquimais de medula ósseas e progenitores neurais (neuroesferas) era capaz de reverter a disfunção renal. Estas células reduziam a inflamação tecidual por alterar o padrão de resposta imune, de Th1 (pró-inflamatório) para Th2 (anti-inflamatório). Entretanto, os mecanismos por detrás desta modulação da resposta imune permanecem desconhecidos. Aqui, neste novo projeto, nós formulamos uma hipótese de a ativação das células-tronco mesenquimais por moléculas específicas induz a secreção de fatores tróficos. A capacidade destas células de polarizar precocemente a resposta imune para um padrão Th2, seria crucial na regeneração tecidual. Além disso, dados preliminares do nosso grupo demonstram que estas células também reduzem a fibrose renal num modelo de rim remanescente, sugerindo que a modulação da resposta imune agudamente possa ser benéfica em limitar a esclerose tecidual. Hoje, sabe-se que a fibrose túbulo-intersticial é resultado de um processo orquestrado denominado de transição epitélio-mesenquimal (TEM). Edital MCT/CNPq/CT-

Nos últimos anos, nosso grupo vem desenvolvendo pesquisas para caracterizar a resposta inflamatória presente em algumas doenças renais em modelos específicos experimentais e em seres humanos. As doenças renais apresentam enorme impacto social e econômico com grande morbi-mortalidade para os pacientes. Dentre as patologias renais, as glomerulonefrites representam uma das principais causas de falência renal no Brasil. Apesar do tratamento envolver empiricamente drogas imunossupressoras, o real papel da resposta imune na fisiopatogenia desta entidade ainda não foi totalmente esclarecido. Desta forma, as aquisições de novos conhecimentos que fortaleçam os conhecimentos sobre o mecanismo de ação do sistema imune nas glomerulonefrite são primordiais para o tratamento individualizado e para o melhor prognóstico dos pacientes. Os resultados obtidos pelo nosso grupo e pelos nossos colaboradores dentro da área de imunologia das doenças renais mostram que células do sistema imune são peças cruciais na fisiopatogenia das doenças renais, e mais, que modulando a inflamação é possível reverter à disfunção renal. Os mecanismos imunes que são determinantes para a progressão da doença renal crônica são ainda desconhecidos. A ativação do sistema imune durante a glomerulonefrite (GN) pode ser desencadeada por fatores intrínsecos ao sistema ou imunologicamente não-relacionados. Embora a fase inicial da GN possa ser variada, elas culminam numa via comum, como o recrutamento de macrófagos e a fibrose tecidual. Neste projeto, nós iremos particularmente focar os trabalhos em modelos de lesão glomerular mediada por imunocomplexos (IC), as nefropatias por IgA e anti-membrana basal. Recentemente, o grupo mostrou a importância de células NKT invariantes na modulação da lesão glomerular mediada por IC e também da produção de citocinas por células mesangiais. A ativação das células mesangiais levou a hiper expressão do receptor de PDGF que está intimamente envolvido na proliferação celular e na s

Nos últimos anos, nosso grupo vem desenvolvendo pesquisas para caracterizar a resposta inflamatória presente em algumas doenças renais em modelos específicos experimentais e em seres humanos. As doenças renais apresentam enorme impacto social e econômico com grande morbi-mortalidade para os pacientes. Dentre as patologias renais, as glomerulonefrites representam uma das principais causas de falência renal no Brasil. Apesar do tratamento envolver empiricamente drogas imunossupressoras, o real papel da resposta imune na fisiopatogenia desta entidade ainda não foi totalmente esclarecido. Desta forma, as aquisições de novos conhecimentos que fortaleçam os conhecimentos sobre o mecanismo de ação do sistema imune nas glomerulonefrite são primordiais para o tratamento individualizado e para o melhor prognóstico dos pacientes. Os resultados obtidos pelo nosso grupo e pelos nossos colaboradores dentro da área de imunologia das doenças renais mostram que células do sistema imune são peças cruciais na fisiopatogenia das doenças renais, e mais, que modulando a inflamação é possível reverter à disfunção renal. Os mecanismos imunes que são determinantes para a progressão da doença renal crônica são ainda desconhecidos. A ativação do sistema imune durante a glomerulonefrite (GN) pode ser desencadeada por fatores intrínsecos ao sistema ou imunologicamente não-relacionados. Embora a fase inicial da GN possa ser variada, elas culminam numa via comum, como o recrutamento de macrófagos e a fibrose tecidual. Neste projeto, nós iremos particularmente focar os trabalhos em modelos de lesão glomerular mediada por imunocomplexos (IC), as nefropatias por IgA e anti-membrana basal. Recentemente, o grupo mostrou a importância de células NKT invariantes na modulação da lesão glomerular mediada por IC e também da produção de citocinas por células mesangiais. A ativação das células mesangiais levou a hiper expressão do receptor de PDGF que está intimamente envolvido na proliferação celular. Proje

Nos últimos anos, nosso grupo vem desenvolvendo pesquisas para caracterizar a resposta inflamatória presente em algumas doenças renais em modelos específicos experimentais e em seres humanos. As doenças renais apresentam enorme impacto social e econômico com grande morbi-mortalidade para os pacientes. Dentre as patologias renais, as glomerulonefrites representam uma das principais causas de falência renal no Brasil. Apesar do tratamento envolver empiricamente drogas imunossupressoras, o real papel da resposta imune na fisiopatogenia desta entidade ainda não foi totalmente esclarecido. Desta forma, as aquisições de novos conhecimentos que fortaleçam os conhecimentos sobre o mecanismo de ação do sistema imune nas glomerulonefrite são primordiais para o tratamento individualizado e para o melhor prognóstico dos pacientes. Os resultados obtidos pelo nosso grupo e pelos nossos colaboradores dentro da área de imunologia das doenças renais mostram que células do sistema imune são peças cruciais na fisiopatogenia das doenças renais, e mais, que modulando a inflamação é possível reverter à disfunção renal. Os mecanismos imunes que são determinantes para a progressão da doença renal crônica são ainda desconhecidos. A ativação do sistema imune durante a glomerulonefrite (GN) pode ser desencadeada por fatores intrínsecos ao sistema ou imunologicamente não-relacionados. Embora a fase inicial da GN possa ser variada, elas culminam numa via comum, como o recrutamento de macrófagos e a fibrose tecidual. Neste projeto, nós iremos particularmente focar os trabalhos em modelos de lesão glomerular mediada por imunocomplexos (IC), as nefropatias por IgA e anti-membrana basal. Recentemente, o grupo mostrou a importância de células NKT invariantes na modulação da lesão glomerular mediada por IC e também da produção de citocinas por células mesangiais.

Fundamento da proposta. Os pacientes com doença renal crônica (DRC) ocupam o estrato de mais alto risco de ocorrência de doença cardiovascular (DCV) [1]. O risco excessivo de DCV na doença renal crônica é devido em parte a uma prevalência dos fatores de risco estabelecidos para aterosclerose, que incluem idade, hipertensão, diabetes, dislipidemia e inatividade física [1]. A DCV aterosclerótica é também a causa mais comum de morte após o transplante renal, bem como sua causa principal de morbidade [1, 2]. Estimativas populacionais mostram que receptores de transplante renal têm, no mínimo, o dobro dos índices de mortalidade por DCV aterosclerótica, e um aumento de quatro vezes na incidência combinada de DCV fatal e não-fatal [3, 4]. Fatores de risco estabelecidos para aterosclerose como idade, sexo, tabagismo, diabetes, hipertensão e dislipidemia não explicam esse excesso de risco de maneira adequada [3, 4]. Além disso, o tratamento da dislipidemia e da hipertensão nessa população de pacientes pode ser agravado por interações com medicamentos imunossupressores e insuficiência renal residual, ou doença renal vascular. Conseqüentemente, há uma necessidade urgente de se identificar e tratar com segurança outros possíveis fatores de risco para DCV que contribuem para a ocorrência excessiva de DCV nos receptores de transplante renal e na população crescente de DRC.

Hipótese de estudo: O grau de oxidação de LDL tem correlação positiva com a progressão da doença renal em rins nativos e transplantados, além dos desfechos cardiovasculares.

Desenho do estudo: Nós pretendemos estudar a oxidação da LDL em diferentes estágios da DRC, desde o 1º estágio até o estágio final, quando da necessidade de terapia renal substitutiva. Correlacionaremos o grau de oxLDL e a presença de anticorpos anti-oxLDL com a progressão da doença renal e com os eventos cardiovasculares, de forma prospectiva e longitudinal. O mesmo estudo será realizado em pacientes transplantados renais, com função

As células reguladoras são a peça fundamental na manutenção da tolerância periférica, tendo sido demonstrada participar de inúmeros processos, entre eles, a indução de tolerância a aloenxertos. A manipulação ex-vivo ou in vivo destas células especiais representa uma alternativa atraente para induzir sobrevida indefinida em humanos. Vários pesquisadores já demonstraram que é possível expandir Tregs ex-vivo mantendo sua especificidade inicial e fenótipo. Por outro lado, células reguladoras podem ser geradas pelo co-cultivo com células dendríticas pré-tratadas com imunossupressores como o ácido micofenólico o que proporciona uma alternativa atraente para a indução clínica da tolerância em transplante de órgãos. Por outro lado, relatos experimentais demonstram que infecções podem quebrar o estado de tolerância. Esta quebra pode estar associada a uma ativação da via dos receptores Toll-like. Nós propomos neste projeto, estudar se a ativação das células dendríticas, tratadas pelo MPA, por agonistas das vias dos receptores Toll-like poderá reverter um estado de tolerância.

As células T invariantes "Natural Killer" (TiNK) representam uma sub-população distinta de linfócitos T. Recentemente, diferentes estudos evidenciaram o papel dessas células, ora como células efetoras ora como células reguladoras, no desenvolvimento de diferentes patologias. Resultados preliminares obtidos durante meu estágio de Pós-Doutorado (Hospital Necker-Paris), apontam um papel regulador das células TiNK no modelo experimental de glomerulonefrite induzida por anticorpos anti-membrana basal glomerular (GNaMBG). Mundialmente, as glomerulonefrites (GN) destacam-se por estarem entre as principais causas de insuficiência renal crônica. De fisiopatogenia complexa e ainda não totalmente esclarecida, estas patologias são tratadas por imunossupressão, com base em evidências pouco consistentes. Conseqüentemente, o prognóstico em muitos casos é limitado, acarretando evolução para cronicidade, fibrose e perda da função renal. Desta forma, faz-se imperativo o desenvolvimento de novas formas de abordagem para o tratamento desse grupo de patologias, bem como a identificação de fatores prognósticos que permitam melhor caracterizar a evolução dessas doenças. As células TiNK, devido a pronta secreção de um amplo espectro de citocinas como IL-4, IFN-gamma;, IL-10, IL-13 entre outras, desempenham um papel primordial na homeostase do sistema imunológico. Visto que alguns dos meus resultados preliminares apontam uma importante função das TiNK na resistência à GNaMBG, a proposta principal desse projeto é aprofundar os estudos sobre sua participação nessa doença e em mais outras duas GNs: GN difusa aguda pós-infecciosa e a nefropatia por IgA. Além disso, o projeto envolverá uma abordagem experimental e clínica, com o objetivo de conciliar a ciência básica com a experiência médica, permitindo tanto a evolução dos conhecimentos sobre esse grupo de doenças quanto o aprimoramento de pesquidores, clínicos e estudantes.

Nos últimos anos, nosso grupo vem desenvolvendo pesquisas para caracterizar a resposta inflamatória presente em algumas doenças renais em modelos específicos experimentais e em seres humanos. As doenças renais apresentam enorme impacto social e econômico com grande morbi-mortalidade para os pacientes. Desta forma, as aquisições de novos conhecimentos que fortaleçam os conhecimentos sobre a fisiopatogenia destas doenças, e o descobrimento de novas estratégias que melhorem a disfunção renal tornam-se necessárias para melhorar a sobrevida dos pacientes.
Os resultados obtidos pelo nosso grupo ao longo destes anos mostram que tanto elementos da resposta imune inata, tais como as células endoteliais, ciclooxigenases, bradicinina, quanto os elementos da resposta imune adaptativa, como os linfócitos T CD4+, participam como efetores da lesão renal. Porém, em todos os modelos estudados foi visto que a resposta tecidual à injúria era também crucial, e nesta resposta, a participação da enzima heme-oxigenase 1 (HO-1) tinha papel central. A expressão da HO-1 poder ser modulada em benefício do órgão, sua expressão representa um elo evolutivo entre as respostas imunes (inata e adaptativa), respostas essas desencadeadas pelos processos inflamatórios durante a lesão renal. Assim, o aumento da expressão da HO-1 pode reduzir os danos inflamatórios agudos e crônicos tanto nos tecidos renais primariamente acometidos como nos tecidos lesados à distância. Neste projeto, temos como objetivo verificar se a HO-1 confere um papel protetor ao órgão e quais os mecanismos envolvidos neste processo.
Neste projeto, nós pretendemos aprofundar os estudos sobre a participação da HO-1 nas lesões renais, em diferentes modelos e em modelos de lesão celular "in vitro". Esperamos que todos os dados gerados sejam publicados e que facilitem uma tradução clínica mais rápida, com perspectivas de patentes, caso fique demonstrado o mecanismo, a segurança e reprodutibilidade dos resultados.

Cooperação Brasil ? França (COFECUB/2007)

A lesão de isquemia e reperfusão (IRI) é o principal fator antígeno-independente envolvido no desenvolvimento de nefropatia crônica do enxerto após o transplante renal. Nos últimos anos, nosso laboratório de pesquisa vem estudando a fisiopatogenia da IRI renal. Dados publicados por nosso grupo e por diversos autores demonstram que a resposta inflamatória é vital no estabelecimento da lesão tecidual e nas conseqüências a longo prazo do órgão isquemiado. Especificamente, quando trabalhamos com os animais nocautes para células NKT (CD1d nocautes) e para o receptor B1 da bradicinina e nos animais tratados com indometacina, todos envolvidos com a resposta imune inata, nós observamos uma melhora significativa da disfunção renal e uma diminuição das citocinas pró-inflamatórias. Em todas essas condições, nós identificamos um aumento expressivo, significativo da heme oxigenase 1 (HO-1)(dados não publicados). O aumento desta proteína citoprotetora foi ainda mais evidente (52 vezes mais aumentada) nos animais nocautes para moléculas Toll-like (TLR) 2 e 4 , após serem submetidos à lesão de IRI renal. Assim, nós elaboramos uma hipótese de trabalho na qual a elevada expressão de HO-1 vista nestes animais poderia estar relacionada à proteção funcional após a IRI. Mais ainda, as moléculas de reconhecimento de padrões moleculares de patógenos (Toll-like) e a HO-1 poderiam estar intimamente relacionadas. Ou seja, em vigência de uma agressão, a via Toll-like seria ativada e a expressão citoprotetora da HO-1 diminuiria permitindo uma resposta efetiva contra o agressor. Por outro lado, na ausência da ativação, alta expressão de HO-1 seria uma resposta default. Esta hipótese pretende ser respondida neste projeto. Nós objetivamos estudar a participação dos receptores Toll-like 2 e 4 e da proteína sinalizadores MyD88 na lesão renal induzida pela IRI. Para tanto, usaremos animais nocautes para as moléculas TLR-2, -4 e MYD88 e animais duplo nocautes onde eliminaremos a molécula MYD88 e HO-1.

No Brasil, a prevalência de pacientes mantidos em programa dialítico cresceu mais de 100% nos últimos 10 anos. O custo anual do Ministério da Saúde, com o programa de terapia renal substitutiva no Brasil, foi de 663.200.400,00 reais em 2000 e atualmente está em torno de 1,4 bilhões de reais ao ano. O Diabetes Melito (DM) é uma manifestação endocrinológica que afeta aproximadamente 10% da população mundial, e 11 milhões no Brasil. A doença atinge a mulher grávida e todas as faixas etárias, sem distinção de raça, sexo ou condições socioeconômicas. Além disso, cerca de 20% a 30% dos pacientes portadores de DM evoluem com nefropatia. O tratamento convencional do DM tipo 1 baseia-se na reposição de insulina exógena ou nos transplantes de pâncreas (órgão total) ou de ilhotas pancreáticas. Entretanto, as suas indicações atuais limitam-se a pacientes que apresentem controle metabólico extremamente difícil ou que necessitem de um transplante renal conjunto para tratamento de insuficiência renal crônica decorrente do diabetes. O transplante renal representa hoje a melhor opção para pacientes com insuficiência renal crônica terminal secundária a DM ou não. Entretanto, existe um desbalanço entre o número de pacientes na fila de espera e a oferta de doadores. Associado a este problema, temos a comprovação que o risco de morbidade cardiovascular aumenta proporcionalmente com o tempo de espera para um transplante renal. Rejeição aguda dos enxertos e a perda a longo prazo por um processo fibrótico irreversível são as principais causas de perda a curto e longo prazo nos transplante de ilhotas e de rim. Poucas alternativas clínicas conseguem reverter estes processos sem gerar efeitos adversos que limitam a sobrevida do paciente. A manipulação de células-tronco com o intuito de reparar tecidos, gerar novas células e de induzir estados de tolerância imunológica é atraente, e com comprovado efeito benéfico em modelos animais.

A Insuficiência renal aguda (IRA) atinge um grande número de pacientes hospitalizados e sua principal causa é a lesão de Isquemia e reperfusão (IR). A lesão de IR envolve uma reação inflamatória, com produção de espécies reativas de oxigênio, resultando em apoptose e necrose das células tubulares renais. Além disso, a lesão de IR também ativa o sistema calicreína-cinina, produzindo principalmente bradicinina, que se liga aos seus receptores B1 e B2, induzindo efeitos hemodinâmicos e inflamatórios, que podem ser localizados ou sistêmicos. A heme-oxigenase (HO-1) é expressa após estresse tecidual, causando a degradação do heme em subprodutos, entre eles a biliverdina, com efeitos anti-inflamatório, anti-oxidante e anti-apoptótico. Nós focaremos o papel da bradicinina como mediadora dos danos renais e extra-renais após a IR. Além disso, visamos demonstrar que o tratamento bilivedina é capaz de atenuar os danos extra-renais, especificamente os pulmonares. Para isso, utilizaremos modelos in vivo e in vitro de lesão isquêmica, utilizando camundongos nocautes para os receptores da bradicinina (B1 e B2), antagonistas e agonistas dos receptores da bradicinina, e tentaremos induzir citoproteção com o tratamento com biliverdina. Análises funcionais, histomorfométricas, perfil de citocinas/proteínas anti e pró-inflamatória, reatividade pulmonar e viabilidade celular serão estudadas nos modelos in vitro e in vivo. Pacientes com IR renal e síndrome do estresse respiratório agudo co-existem em centros de terapia intensiva estando associados com alta mortalidade, por isso estudos que investiguem os possíveis mediadores envolvidos no dano pulmonar após lesão de IR renal são importantes.