Alessandro Silva Nascimento.

Estima-se em 3051 o número de genes presentes no genoma humano cuja função é passível de regulação por agentes externos (druggable genome). No entanto, apenas 266 proteínas são atualmente empregadas para regulação farmacológica. Com os rápidos avanços da biologia estrutural torna-se cada vez mais atraente o uso da informação estrutural disponível para a proposição de novas sondas químicas com vistas à modulação de funções biológicas. Dois desafios neste contexto são a seleção de compostos capazes de interagir com uma macromolécula biológica e a avaliação da afinidade deste complexo receptor-ligante. Neste projeto propomos o desenvolvimento de uma ferramenta computacional que combina estratégias baseadas na estrutura do receptor com aquelas baseadas na estrutura de umligante bioativo conhecido para a proposição de novas moléculas candidatas a ligante. A mesma ferramenta é empregada para a geração de ensembles visando a avaliação da energia livre de interação. Aplicaremos este modelo em um sistema modelo(lisozima do fago T4), bem como em receptores nucleares envolvidos na regulação do metabolismo humano.

O crescimento do PDB nos últimos 15 anos possibilita o uso de ferramentas computacionais que permitam estudos da relação estrutura-função de proteínas. Uma ferramenta computacional que permite avaliar a função de macromoléculas é o docking molecular. Neste projeto propomos o desenvolvimento de uma ferramenta de docking molecular que combina a similaridade de ligantes com a avaliação da energia de interação proteína-ligante. Propomos ainda a aplicação da ferramenta a ser desenvolvida empregando o receptor de hormônio tireoidiano como alvo molecular.

O receptor PPAR gama é um fator de transcrição regulado por ligante que desempenha um papel importante na regulação de genes associados ao metabolismo de lipídeos e regulação da glicemia, com importantes conseqüências para o manejo do diabetes melito do tipo II. Dado o número de estruturas cristalográficas já determinadas para este receptor, propomos, neste projeto, o uso desta informação estrutural para a modelagem de ligantes agonistas deste receptor. Dentre os desafios a serem vencidos, visionamos a prospecção de ligantes através de docking molecular e a avaliação dos modelos para o tratamento do solvente em cálculo de docking, cálculos de variação da energia livre através do método da integração termodinâmica para a otimização de ligantes e, finalmente, medidas experimentais da interação entre ligante e receptor através de espectroscopia de fluorescência e ensaios celulares. Ao final do projeto, esperamos ser capazes de identificar ao menos um novo ligante agonista do receptor PPAR gama, bem como promover avanços na área de modelagem da interação ligante-receptor.

Trabalhos recentes têm apontado que as interações cruzadas entre fármaco e receptor são mais comuns do que antes se estimava. Os números levantados em 2009 apontam que aproximadamente 35% dos fármacos no mercado reconhecem duas ou mais macromoléculas biológicas, exercendo, muitas vezes, efeitos adversos associados ao uso do medicamento. Um desafio importante tem sido o desenvolvimento de ferramentas que auxiliem na predição destas interações. Neste projeto, propomos o desenvolvimento de um software dedicado ao mapeamento da similaridade molecular quanto à possibilidade de reconhecimento do seu receptor a partir de descritores tridimensionais, como o potencial eletrostático molecular. Como aplicação primeira desta metodologia, propomos o estudo das interações cruzadas na família de receptores nucleares, alvos terapêuticos conhecidos por sua promiscuidade. Acreditamos que metodologias baseadas em descritores 3D possam trazer mais realismo na comparação intermolecular quanto à capacidade de reconhecimento molecular ligante-receptor.

Mecanismo molecular da ação de drogas na modulação da função de isoformas alfa e beta de receptores nucleares - contribuições para o desenvolvimento de fármacos específicos