Leoberto Costa Tavares.

Projeto de pesquisa aceito para ser desenvolvido no Programa Ano Sabático do Instituto de Estudos Avançados, IEA, da Universidade de São Paulo

As doenças negligenciadas (DN) apresentam-se como um problema desafiador para a saúde pública devido à falta de investimentos, ações e pesquisas que possam reverter o quadro de negligência. O Brasil bem como a maioria dos países emergentes e/ou pobres, sofre com altos índices de portadores dessas patologias (LIESE, ROSENBERG & SCHRATZ, 2010; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2010; MORAN ET AL , 2009; MOREL, 2006;). Destacam-se a Doença de Chagas e a leishmaniose que carecem de novas opções farmacoterapêuticas, visto que os fármacos utilizados contemporaneamente não atendem os requisitos ideais para o tratamento efetivo dessas enfermidades. (CLAYTON, 2010; SANTOS ET AL, 2008) 
O planejamento racional de novas moléculas para fins terapêuticos pode ser baseado em um composto protótipo, como a nifuroxazida; A partir de uma série de modificações moleculares seguidas de ensaios biológicos in vitro frente a forma epimastigota de T. cruzy e de estudos da relação estrutura atividade (SAR), realizadas pelo Laboratório de planejamento e desenvolvimento de fármacos da faculdade de ciências farmacêuticas da USP (LPDF/FBT/FCF/USP), foram sintetizados derivados azometínicos e oxadiazolínicos que podem ser candidatos a fármacos.
Os derivados obtidos são nitrocompostos, que denotam efetividade frente ao combate de diversos microorganismos, fungos e parasitos devido ao seu poder de biorredução e acumulo de radicais livres nocivos à sobrevivência desses invasores (PAULA, SERRANO & TAVARES, 2009). Todavia o grupo nitro confere as moléculas baixa solubilidade, o que inviabiliza estudos, de novas entidades químicas (NEQ), visto que o emprego de solventes incompatíveis com sistemas biológicos impossibilita a determinação de potencia e eficácia em ensaios biológicos, pré-clínicos e clínicos. 
Uma alternativa notável para a melhora do perfil de solubilidade de NEQ é o emprego da nanotecnologia ? manipulação de moléculas na escala compreendida entre 0,1 e 100 nm ou qualquer tecnologia realizada em es

A modificação molecular de fármacos retirados do arsenal terapêutico é estratégia promissora no planejamento e desenvolvimento de novas entidades químicas que possam demonstrar as características pertinentes deste fármaco, além de possibilitar a supressão de características indesejáveis. Desta forma, na busca por novos compostos com amplo espectro de atividade antimicrobiana, este projeto visa a síntese de quatro séries de compostos nitro-heterocíclicos, com estrutura análoga a nifuroxazida (Passifuril®). A avaliação da atividade biológica será realizada in vitro frente a bactérias Gram-positivas e Gram-negativas com caráter de multirresistência selecionadas por serem responsáveis por graves infecções hospitalares; frente a cepas de Candida albicans, fungo oportunista geralmente associado a pacientes imunocomprometidos; e frente ao protozoário Trypanosoma cruzi, agente causal da doença de Chagas, a qual não dispõe atualmente de tratamento eficaz. A partir dos resultados obtidos, estudos de QSAR2D e QSAR3D serão desenvolvidos a fim de explorar a influência das propriedades físico-químicas dos grupos subtituintes nas atividades biológicas visando avaliar quantitativamente suas contribuições para o perfil de bioatividade dos compostos, auxiliando assim na previsão de novas estruturas com propriedades farmacológicas otimizadas, uma vez que os resultados a serem obtidos poderão direcionar na identificação de novos candidatos a fármaco antimicrobiano.

O projeto faz parte do Programa Trust in Science, da GlaxoSmithKline, e dedica-se à identificação de candidatos a fármacos antichagásicos, partindo-se de derivados de síntese e selecionados por triagem virtual. Compreende ensaios in vitro em tripomastigotas e amastigotas de T. cruzi; ensaios de inibição na cruzaína; determinação da cinética de inibição enzimática dos compostos ensaiados, com vistas à compreensão do respectivo mecanismo de ação; triagem virtual de novas coleções de compostos; ensaios de permeabilidade e de biotransformação. Ademais, compreende o scale up da produção da enzima recombinante e dos compostos mais promissores, estando esta sob minha coordenação. A coordenação geral é da Profa. Elizabeth Igne Ferreira da FCF/USP. Projeto em andamento.

Infecções hospitalares causam milhares de mortes todos os anos, disseminam-se cada vez mais pelo ambiente hospitalar e são causadas por fungos e bactérias. Afetam principalmente pacientes que utilizam técnicas invasivas ou que apresentam baixa imunidade, como imunosuprimidos e extremos de idade. Esse quadro agrava-se devido ao aparecimento de microrganismos resistentes aos tratamentos disponíveis, decorrentes principalmente pelas excessivas prescrições, utilização errônea de medicamentos, com doses ou duração insuficiente para o tratamento. A necessidade de pesquisar novos medicamentos é crucial, cabe ressaltar que os nitrocompostos, principalmente os análogos à nifuroxazida demonstraram potencial atividade quimioterápica para essa aplicação. Sendo assim, este trabalho propõe o planejamento, síntese e avaliação da atividade antimicrobiana e estudo das relações estrutura-atividade de análogos furfurilidênicos, azometínicos e oxadiazolínicos, com estrutura análoga à nifuroxazida frente a alguns dos principais patógenos responsáveis por infecções hospitalares

A busca de alternativas terapêuticas para o tratamento da doença de Chagas é de grande importância, visto que atualmente existem apenas dois fármacos disponíveis, o benznidazol e o nifurtimox, e ambos apresentam efeitos adversos graves. No Brasil, apenas o benznidazol é utilizado na terapêutica. Além disso, estes fármacos são ineficazes na fase crônica da doença o que dificulta, também, o tratamento. Portanto, a necessidade da pesquisa por novos candidatos a fármacos no combate à doença de Chagas é evidente. Os derivados nitro-heterocíclicos, que apresentam atividade frente ao agente etiológico Trypanosoma cruzi, são considerados bastante promissores à investigação de novos fármacos. Uma das estratégias para a identificação de novos compostos promissores é a modificação molecular de fármacos já disponíveis na terapêutica e tem como objetivo melhorar aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Neste contexto, a presente proposta de estudo visa explorar as propriedades físico-químicas e estruturais que condicionam a atividade anti-T. cruzi de derivados furfurilidênicos com estrutura análoga à nifuroxazida, envolvendo as etapas de planejamento, síntese, identificação e avaliação da atividade inibitória na enzima tripanotiona redutase, a fim de obter modelos quantitativos de relações estrutura-atividade (QSAR multivariado e QSAR-3D) para auxiliar na previsão de novas estruturas com perfis farmacológico e farmacodinâmico otimizados. Estudos de ancoramento proteína-ligante, associados a simulações de dinâmica molecular, também serão desenvolvidos a fim de auxiliar a elaboração de hipóteses de mecanismo de ação destes compostos, em nível molecular.

A modificação molecular de fármacos retirados do arsenal terapêutico é estratégia promissora no planejamento e desenvolvimento de novas entidades químicas que possam demonstrar as características pertinentes deste fármaco, além de possibilitar a supressão de características indesejáveis. Desta forma, na busca por novos compostos com amplo espectro de atividade antimicrobiana, este projeto visa a síntese de quatro séries de compostos nitro-heterocíclicos, com estrutura análoga a nifuroxazida (Passifuril®). A avaliação da atividade biológica será realizada in vitro frente a bactérias Gram-positivas e Gram-negativas com caráter de multirresistência selecionadas por serem responsáveis por graves infecções hospitalares; frente a cepas de Candida albicans, fungo oportunista geralmente associado a pacientes imunocomprometidos; e frente ao protozoário Trypanosoma cruzi, agente causal da doença de Chagas, a qual não dispõe atualmente de tratamento eficaz. A partir dos resultados obtidos, estudos de QSAR2D e QSAR3D serão desenvolvidos a fim de explorar a influência das propriedades físico-químicas dos grupos subtituintes nas atividades biológicas visando avaliar quantitativamente suas contribuições para o perfil de bioatividade dos compostos, auxiliando assim na previsão de novas estruturas com propriedades farmacológicas otimizadas, uma vez que os resultados a serem obtidos poderão direcionar na identificação de novos candidatos a fármaco antimicrobiano.

A incidência de infecções hospitalares tem aumentado substancialmente, acarretando no aumento de morbidade e mortalidade nas últimas décadas. Embora as infecções hospitalares estejam intimamente ligadas à assepsia e a higiene do ambiente hospitalar, não se pode deixar de considerar a susceptibilidade dos doentes acometidos por estas infecções. Os avanços tecnológicos relacionados a procedimentos invasivos, diagnósticos ou terapêuticos, ajudaram no combate às infecções microbianas. Entretanto, em decorrência desta evolução surgiram os microrganismos multirresistentes ao arsenal terapêutico utilizado rotineiramente na prática hospitalar, tornando estas infecções problema de Saúde Pública. A necessidade de pesquisar novas alternativas para o combate destes microrganismos responsáveis por tais infecções é evidente, sendo que derivados nitro-heterocíclicos apresentam-se como alternativa bastante viável para estudos de novos compostos com potencial atividade antimicrobiana. Desta forma, o presente trabalho propõe o planejamento, a síntese e a avaliação da atividade antimicrobiana de derivados tiofilidênicos com estruturas azometínica e oxadiazolínica frente a microrganismos responsáveis por algumas das principais infecções hospitalares. Serão estudadas propriedades físico-químicas que condicionam a atividade biológica dos compostos propostos e as de relações estrutura-atividade serão abordados para auxiliar o presente estudo

A criação e a implantação do ?Centro de Nanotecnologias Aplicadas às Ciências da Saúde? têm por objetivo proporcionar o desenvolvimentos de atividades práticas que utilize os conhecimentos teóricos adquiridos nas aulas de graduação voltados para a preparação e a avaliação de nanoestruturas com potencial aplicação nas diferentes áreas do saber das Ciências da Saúde. Fará parte também, a criação de disciplina optativa ?Nanotecnologias aplicadas às Ciências da Saúde? oferecida para os diferentes cursos de graduação da Universidade de São Paulo com, no mínimo 30 vagas, oferecida nos períodos integral e noturno, voltada especificamente para o aprofundamento dos conceitos e metodologias em escala nano com os seguintes objetivos específicos: 
- Desenvolvimento experimental de projetos de pesquisa de relevância científica, em associação com docentes de áreas afins, que contemplem a aplicação das nanotecnologias nas diferentes áreas das Ciências da Saúde;
- Oferecer aos cursos de graduação das Unidades que abrangem a área das Ciências da Saúde disciplina optativa com nível de excelência por meio de atividades práticas, conteúdo inovador e atual;
- Promover o avanço da formação em nível de graduação, em áreas relativas às Ciências da Saúde, por meio da assimilação das nanotecnologias aplicadas em linhas de pesquisa consolidadas ou inovadoras;
- Prover ambiente dinâmico e flexível na condução das atividades práticas, a serem desenvolvidas em horários específicos e, por meio da disponibilização do laboratório, em tempo integral, incluindo o período noturno, para as atividades complementares previstas no projeto;
- Fomentar interações entre os docentes no que se refere às atividades de disseminação do conhecimento científico relativo à nanotecnologia aplicada às Ciências da Saúde;
- Promover ambiente que estimule o estudante a formular propostas criativas e inovadoras tendo em vista o desenvolvimento de nanotecnologias com potencial aplicação nas diferentes áreas das Ciênc

Projeto Universal do CNPq

A doença de Chagas é endêmica em 21 países, acometendo cerca de 18 milhões de pessoas e ocasionando 400 mil mortes por ano. Desde 1909, quando foi caracterizada pela primeira vez, esforços são direcionados na tentativa de controlar a transmissão do agente etiológico, Trypanosoma cruzi, e no desenvolvimento de fármacos para seu tratamento. Embora haja redução de casos na América do Sul, a doença de Chagas continua sendo um grande problema de Saúde Pública e classificada como doença negligenciada pela Organização Mundial da Saúde, OMS, assim como a malária, a filariose, e outras parasitoses. Há mais de 40 anos, o benznidazol é o único fármaco utilizado no tratamento da doença; porém, apresenta-se ineficaz no estágio crônico da doença, além de provocar vários efeitos adversos que impedem, muitas vezes, a continuidade do tratamento. Face a este problema, o desenvolvimento de novos fármacos mais seguros e eficazes torna-se necessário e fundamental para a terapia anti-chagásica. Neste sentido várias séries de derivados 5-nitro-heterocíclicos têm sido sintetizados e seus domínios estruturais têm sido associados à atividade anti-parasitária, entre elas a atividade anti-chagásica. Assim, o presente projeto propõe o planejamento, a síntese, a avaliação da atividade anti-chagásica e o estudo das relações estrutura - atividade, 2D e 3D, de compostos derivados de resíduos 5-nitro-heterocíclicos ligados a núcleos oxadiazolínicos, com vistas à identificação de moléculas que possam ser entendidas como candidatos a uma análise mais ampla de seu perfil como agente anti-chagásico.

A doença de Chagas e a leishmaniose são endemias tropicais de natureza parasitária causada pelos gêneros Trypanosoma e Leishimania, respectivamente, ambos parasitas hemoflagelados pertencentes à família Trypanosomatidae e, portanto, com características anatômicas e funcionais muito semelhantes. A doença de Chagas atinge 16 a 20 milhões de pessoas em toda a América Latina. Segundo a Organização Mundial de Saúde, estima-se que cerca de 21.000 pessoas/ano evoluem para o óbito em conseqüência do agravamento da doença, enquanto que a Leishmaniose é endêmica em 88 países com um total de 350 milhões de pessoas expostas ao risco de contaminação. Apesar do alarmante quadro epidemiológico destas doenças a farmacoterapia para elas é ainda muito deficiente, sendo absolutamente necessária a busca de novos fármacos que sejam mais eficazes. Para a doença de Chagas o único fármaco clinicamente utilizado no Brasil é o benznidazol, mas que é útil somente na fase aguda da doença, sendo inócuo ao parasita na fase crônica, estágio em que se encontra a maioria dos pacientes chagásicos. Para a leishmaniose o quadro é até mais grave porque o fármaco utilizado como primeira escolha é o antimoniato de metilglucamina, fármaco que além de pouco eficaz é muito tóxico para o paciente. Estes fatores associados à necessidade de longos períodos de tratamento e ocorrência de cepas resistentes aumentam as limitações de eficácia do tratamento dessas doenças com esses fármacos. Assim e diante do problema, a pesquisa de novas moléculas que possam vir a ser candidatos a agente anti-chagásico e/ou anti-leishmiótico é de importância inegável.
Assim e neste contexto, o presente projeto de pesquisa visa o planejamento e síntese de derivados nitro-heterocíclicos, bem como a avaliação in vitro e in vivo da atividade anti-chagásica e anti-leishmaniótica dos compostos e, ainda, a determinação da estrutura cristalina dessas moléculas, por difração de raio X, com vistas à utilização dos parâmetros cristalográfico

A doença de Chagas, endemia presente em 21 países, acomete cerca de 18 milhões de pessoas, sendo responsável por altos índices de morbidade e mortalidade. Assim como a malária, a filariose e a esquistossomose, a doença de Chagas é considerada doença negligenciada, por não receber investimentos adequados na área de pesquisa e desenvolvimento. Há mais de 30 anos, o benznidazol é o único fármaco utilizado em sua terapêutica, porém é ineficaz na fase crônica da doença, além de ocasionar vários efeitos adversos que resultam, muitas vezes, na interrupção do tratamento. O desenvolvimento de um fármaco totalmente novo é um processo demorado e de alto custo, o que reforça a importância dos estudos baseados em moléculas com atividade biológica conhecida, associado ao uso de ferramentas típicas da química medicinal como a modelagem molecular e o estudo de relação estrutura atividade, QSAR, que otimizam o tempo e o gasto investidos e aumentam as chances de sucesso. Neste contexto, séries de derivados 5-nitro-heterocíclicos têm sido sintetizados e identificados com potencial ação anti-parasitária, inclusive frente ao Trypanosoma cruzi, agente etiológico da doença de Chagas. A variação da atividade biológica de uma série de análogos pode ser correlacionada com a estrutura química do composto, através de estudos de QSAR, que considera as propriedades físico-químicas dos grupos substituintes ou de partes das moléculas. Associando estes fatores, o presente projeto propõe o planejamento, a síntese e a avaliação da atividade anti-chagásica de derivados 5-nitro-heterocíclicos ligados a núcleos oxadiazolínicos, com vistas à seleção de potenciais candidatos a novos agentes anti-chagásicos.
Diante do panorama atual, mostra-se extremamente necessária a busca de alternativas para o tratamento da doença de Chagas, e, devido aos avanços na área computacional, o desenvolvimento de um novo fármaco a partir do aprimoramento de moléculas que já apresentam atividade, torna-se mais racional. Assim

Este projeto foi desenvolvido sob auspícios do INCT_if. 
As doenças infecto-contagiosas, especialmente aquelas com caráter de multirresistência, são, atualmente, problema de âmbito mundial tendo se mostrado de difícil solução e com conseqüências desastrosas, não só pela capacidade de multirresistência mas também pela atual facilidade de migração de pessoas contaminadas, com conseqüente veiculação de bactérias, fungos, vírus e outros para áreas distantes do foco de infecção. Neste contexto identifica-se que a resistência de bactérias aos antibióticos atualmente disponíveis tem se elevado flagrantemente nas últimas décadas. Por esta razão, a implantação de procedimentos rigorosos no controle de infecções bem como o desenvolvimento de novas alternativas para o tratamento de infecções, especialmente através da busca de novos agentes antimicrobianos, são requisitos indispensáveis para o controle do agravamento do problema. Assim, neste projeto pretendeu-se dar continuidade ao programa de planejamento, síntese e avaliação da atividade antimicrobiana de derivados 5-nitro-heterocíclicos com estrutura azometínica e oxadiazolínica, utilizando técnicas de planejamento racional de fármacos como QSAR 2D e 3D bem como a modelagem molecular. A síntese e identificação dos compostos será feita através da aplicação de metodologia usualmente utilizadas para a finalidade. A saber: reações de esterificação, amonólise, formação de bases de Schiff. Os compostos obtidos serão identificados por RMN 1H e 13C e análise elementar. Os ensaios de atividade antimicrobiana serão feitos aplicando-se o teste de microdiluição seriada a cepas padrão e multirresistentes de S. aureus frente aos compostos obtidos. Também pretende-se fazer ensaios de toxicidade e genotoxicidade para os compostos que apresentarem melhor desempenho como agente antimicrobiano.

Recentemente, estudos de mapeamento do sistema linfático e detecção de linfonodo sentinela utilizando radioligantes têm recebido especial atenção, em um esforço de se evitar linfadenectomia sistemática completa em diversos tipos de câncer. A técnica mais amplamente empregada consiste em injeções intersticiais de colóides radioativos, geralmente marcados com 99mTc. Para que o colóide seja capaz de deslocar-se do local de injeção para os canais linfáticos e linfonodos, as partículas que o constituem devem apresentar tamanho reduzido (< 100 nm) e uniforme. O presente projeto visou o desenvolvimento de um novo radiocolóide de tamanho de partícula reduzido, constituído de micelas poliméricas marcadas com 99mTc, para aplicação em estudos de sistema linfático. Inicialmente, um copolímero de polióxido de etileno (PEO) e fosfatidiletanolamina (PE), capaz de formar espontaneamente micelas em solução aquosa, foi sintetizado. Em seguida, foi realizada a complexação deste copolímero com 99mTc. Desta forma, soluções de micelas poliméricas PEO-PE/99mTc foram obtidas e avaliadas por meio de estudos de imagem cintilográfica (em camundongos) e detecção de sistema linfático (em coelhos New Zeland). As imagens obtidas forneceram evidências da captação deste radiocolóide pelo linfonodo sentinela em coelho, assim como captação significativa em tumor externo de próstata em camundongo Nude.

O grande desafio da antibioticoterapia é a incidência crescente de resistência bacteriana que determina e limita o tempo de uso de agentes antimicrobianos. Devido a mutações genéticas e processos de seleção natural causado pelo uso excessivo de antimicrobianos, algumas bactérias se tornaram capazes de produzir enzimas que comprometem o efeito destes fármacos. Uma das conseqüências mais visíveis da resistência bacteriana é o aumento do número de casos de infecções de difícil tratamento, evoluindo muitas vezes para o óbito 20, 23, 31.&#10;&#10;A resistência bacteriana sempre existiu, porém foi intensificada, entre outros fatores, pelo fácil acesso que as pessoas têm aos antibióticos através da auto-medicação23. Apesar do uso racional de antimicrobianos ser uma estratégia importante no controle de infecções, ainda não existem evidências científicas de que a restrição ao uso destes medicamentos seja eficaz no controle da resistência bacteriana46.&#10;&#10;Nos últimos anos, o surgimento de cepas de estafilococos multi-resistentes constitui-se em problema relevante no controle terapêutico das infecções. Staphylococcus aureus resistente à meticilina MRSA tem sido descrito como o principal patógeno causador de infecções hospitalares em todo o mundo 25, 27, 28. Uma vez que o S. aureus é facilmente transmissível entre indivíduos, doentes ou não, estas infecções podem ser de difícil tratamento e se tornar rapidamente disseminadas28. Além disso, a gama de quimioterápicos existente está se tornando obsoleta frente às novas cepas resistentes, tornando necessária a busca contínua por novos fármacos que sejam mais potentes e mais intoleráveis ao mecanismo resistência.&#10;&#10;A modificação estrutural de compostos já existentes permite buscar novos caminhos no combate às infecções, e, neste sentido, o bioisosterismo tem se mostrado como estratégia bastante promissora4. Assim, com a aplicação do bioisosterismo, este estudo pretende realizar modificação molecular em 5-nitro-2-tiofilideno benzidrazidas

O projeto intitulado ?Desenvolvimento de Kit para Detecção da Estabilidade de Vancomicina em Solução Parenteral de Grande Volume utilizando a Proteína Verde Fluorescente? teve como objetivo a preservação da eficácia da vancomicina, antibiótico de uso restrito a ambiente hospitalar e que é usado, como último recurso, no tratamento de infecções causadas por Staphylococcus aureus resistente a meticilina, MRSA.&#10;A importância de preservação da eficácia desse antibiótico está diretamente ligada a preservação da vida de pacientes acometidos por infecção causada por MRSA, atualmente tão freqüente em ambientes hospitalares de todo o mundo, sendo este um motivo de grande preocupação da OMS. Assim, considero este trabalho como sendo de importância indiscutível, já que visa garantir a eficácia da dose de vancomicina a ser administrada a cada paciente, evitando, desta forma, a administração de doses sub-terapêuticas, que poderiam além de não tratar a infecção, contribuir para o aumento do espectro de multiresistência bacteriana, com conseqüente perda da eficácia da vancomicina como antibiótico.&#10;O uso da Proteína Verde Fluorescente, GFP, por outro lado, seria possivelmente adequado para avaliação da estabilidade da vancomicina em ambiente diferente daquele em que foi formulada, ou seja, em solução parenteral de grande volume, SPGV, veículo este normalmente utilizado para administração desse antibiótico. Neste sentido, a preparação de um ?KIT? confiável e de fácil utilização para avaliação da estabilidade da vancomicina a ser veiculada por SPGV, momentos antes da perfusão no paciente, me parece bastante aproveitável, já que será possível ter informações, através da emissão de luminescência, acerca da estabilidade físico-química do antibiótico e, conseqüentemente, de sua eficácia.

Este trabalho teve como objetivo o planejamento, síntese, avaliação da atividade antichagásica, estudos conformacionais e de relações estrutura?atividade, QSAR 2D e QSAR 3D, de séries de compostos nitro-heterocíclicos com estrutura azometínica e oxadiazolínica, visando a identificação de novos compostos que possam ser aproveitados como possíveis candidatos a fármaco antichagásico ou como compostos-líderes para um novo estudo de modificação molecular. É também objetivo deste trabalho a avaliação da influência de modificações moleculares na atividade biológica dos ligantes, visando estabelecer bases físico-químicas para o planejamento de novos compostos com atividade antichagásica superior. Neste projeto pretende-se estudar quatro séries de compostos intimamente relacionadas. A saber: Série A: 5-nitro-2-furfurilideno benzidrazidas 4-substituídas; Série B: 5-nitro-2-tiofilideno benzidrazidas 4-substituídas; Série C: 3-acetil- oxadiazolina 2,5-furfurilideno benzidrazidas 4-substituídas e Série D: 3-acetil-oxadiazolina 2,5-tiofilideno benzidrazidas 4-substituídas. Ressalta-se que em estudos preliminares já se obteve e se comprovou a atividade antichagásica de pelo menos um composto pertencente a cada uma das séries acima citadas. O planejamento da relação estrutural entre as séries foi feito visando possibilitar o estudo aprofundado das propriedades físico-químicas que influenciam a atividade antichagásica destes compostos, incluindo-se aí o estudo conformacional das espécies, de forma a permitir, de posse destas informações, o planejamento de novos análogos com perfil otimizado no que se refere ao possível aproveitamento destes compostos como candidatos a fármaco antichagásico

A resistência de microrganismos a agentes antimicrobianos, cujo melhor exemplo é a cepa MRSA, methicilin-resistant Staphylococcus aureus, é considerada problema de saúde pública no Brasil e no mundo, e isto se deve às altas taxas de morbidade, mortalidade e facilidade de disseminação. Vancomicina, fármaco de primeira escolha no tratamento de infecções por MRSA, é composta por sete aminoácidos e duas moléculas de açúcar. Apresenta dissociação em seis pKas distintos, o que indica variação das formas dissociadas e da hidrofobicidade de seus aminoácidos em solução, dependentes do pH e dos solutos presentes no meio. A proteína verde fluorescente, GFPuv, expressa por células de E. coli DH5-a, é ferramenta versátil utilizada como biossensor devido à facilidade de detecção através da intensidade de fluorescência emitida, sem uso de substratos ou meios complexos, diretamente proporcional à variação de pH do meio em que está inserida Assim, o presente projeto teve como objetivo avaliar a estabilidade da vancomicina, em solução correlacionando-a à intensidade de fluorescência emitida pela Proteína Verde Fluorescente, possibilitando otimizar seu uso e reduzir a incidência de cepas resistentes.&#10;Solução de vancomicina foi preparada em concentração entre 0,1 mg/mL (pH 6,90) e 5,0 mg (pH 3,3) em água para injeção, em glicose 5%, em cloreto de sódio 0,9% e em solução glicofisiológica. Alíquota de GFPuv extraída e purificada por método de partição de três fases e cromatografia de interação hidrofóbica, respectivamente, foi adicionada às soluções de vancomicina e a concentração e fluorescência da GFPuv determinada imediatamente e 24 horas após a adição aos sistemas. A concentração de GFPuv se mostrou dependente do pH e da concentração do fármaco em solução, variando de 1,92 a 6,45 µg/mL; de 2,16 a 5,55 µg/mL e de 1,49 a 5,86 µg/mL em água para injeção, em glicose 5% e em cloreto de sódio 0,9%, respectivamente. A concentração de GFPuv foi influenciada pelo pH e a quantidade de vancomi

O desenvolvimento de radioligantes para o sistema nervoso central (SNC) com características radiotraçadoras que justifiquem seu uso em diagnóstico por geração de imagens é esperado pela comunidade médica nuclear. Os benzodiazepínicos flumazenil-11C e iomazenil-123I são utilizados, com limitações, para investigações clínicas de densidade de sítios receptores benzodiazepínicos no cérebro em patologias como Alzheimer, epilepsia e depressão, entre outras. No Brasil, entretanto, estes traçadores ainda não estão disponíveis para uso clínico. &#10;Neste sentido, os flavonóides têm despertado interesses como perspectiva de nova classe de compostos com atividade no SNC podendo originar radiotraçadores com perspectivas para aplicação em imageamento cerebral.&#10;Baseado no exposto, a proposta deste estudo envolve o planejamento, a síntese e a marcação com radioiodo (131I e 123I) de flavona e análogos, o controle de qualidade radioquímico, os estudos de biodistribuição e o imageamento, para a avaliação do perfil de captação desses compostos e potencial aplicação em estudos cerebrais, frente a sítios receptores benzodiazepínicos. &#10;Os compostos estudados neste trabalho foram obtidos empregando-se a transformação de Baker-Venkataraman. A flavona e análogos foram identificados através de espectros de RMN-1H, RMN-13C e IV. O grau de pureza das substâncias obtidas foi confirmado através da medição da faixa de fusão. &#10;Os compostos radiomarcados foram obtidos com alta pureza radioquímica por substituição eletrofílica aromática direta. Esta marcação propiciou estabilidade in vitro após 24 horas e, para a flavona radiomarcada estabilidade in vivo, uma vez que a tireóide não apresentou captação significativa em tempos menores que 1 hora e excreção favorável no tempo de 24 horas. &#10;&#10;&#10;Os estudos de biodistribuição foram realizados em camundongos Swiss, verificando-se alta concentração de flavona-iodo-131 no cérebro, principalmente até 30 minutos após a injeção intravenosa e eliminação favorá

Os sistemas micelares aquosos apresentam um grande potencial na solubilização de fármacos hidrofóbicos e no desenvolvimento de sistemas de liberação programada e específica. O presente projeto visa estudar os mecanismos responsáveis pela solubilização do fármaco hidrofóbico ibuprofeno em soluções aquosas de tensoativos contendo micelas. Será estudada a solubilização de ibuprofeno em soluções micelares dos tensoativos não-iônicos C16E8 e C18E8 para diferentes concentrações de tensoativo, abaixo e acima da concentração micelar crítica (CMC). Com o intuito de se verificar as alterações decorrentes da administração oral na estabilidade do sistema micelar contendo ibuprofeno, a diluição das soluções será estudada. Tendo em vista que a administração oral de solução de ibuprofeno resulta não apenas em diluição, mas também em alteração de pH devido ao meio ácido estomacal (pH aproximadamente 2), o efeito da variação do pH na estabilidade do sistema micelar contendo ibuprofeno também será estudado. As propriedades das micelas (raio hidrodinâmico, número de agregação e forma) nas diferentes condições estudadas serão determinadas por técnicas de espalhamento de luz (light scattering).

Esta proposta de trabalho visou a modificação racional da estrutura química da nifuroxazida, 5-nitro-2-furfurilideno 4-hidroxibenzidrazida, com o objetivo de identificar análogos mais potentes frente a cepas multi-resistentes de Staphylococcus aureus, buscando, desta forma, ampliar as possibilidades de combate à infecções causadas por esta espécie de bactéria com caráter de multi-resistência.

Esta proposta de trabalho visou a modificação racional da estrutura química da nifuroxazida, 5-nitro-2-furfurilideno 4-hidroxibenzidrazida, com o objetivo de identificar análogos mais potentes frente a cepas multi-resistentes de Staphylococcus aureus, buscando, desta forma, ampliar as possibilidades de combate à infecções causadas por esta espécie de bactéria com caráter de multi-resistência

Projeto de recuparação da infra-estrutura do Laboratório de Pesquisa e Desenvolvimento de Fármacos do Departamento de Tecnologia Bioquímico - Farmacêutica da FCF/USP, no escopo de Projeto de Infra-Estrutura IV da Fapesp