Orestes Vicente Forlenza.

Resumo: A pandemia causada pela COVID-19 acarretou enorme desafio aos serviços de saúde para o tratamento e manejo da fase aguda da doença. Após meses de pandemia ficou claro que havia outro imenso desafio, o acompanhamento e manejo das frequentes sequelas e sintomas persistentes do COVID-19, cuja total magnitude ainda está longe de ser entendida. As manifestações pós-COVID-19 são divididas naquelas que aparecem em até 12 semanas depois da doença (síndrome pós-COVID-19 aguda -SPCA ou sequelas pós-agudas da infecção pelo SARS-CoV-2) ou após este período (síndrome pós-COVID-19 crônica ou "long term COVID"). Não se sabe ainda se são as mesmas doenças ou doenças distintas com diferentes fenótipos de risco. São multifuncionais afetando pulmões, rins, órgãos endócrinos, sistema nervoso central, músculos, intestinos, entre outros órgãos e sistemas. Durante a fase mais crítica da pandemia, o Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP) foi polo assistencial dedicado à internação de pacientes com quadros moderados a graves de COVID-19 em São Paulo, internando mais de 8000 pacientes. O presente estudo analisará coorte de 749 pacientes que sobreviveram à internação por COVID 19 no HCFMUSP ano de 2020. A maioria dos pacientes apresentou COVID-19 grave com internação em unidade de terapia intensiva. Estes 749 pacientes serão avaliados anualmente por equipe multidisciplinar durante quatro anos (a primeira onda de avaliação realizada 6-11 meses após alta já foi completada). A avaliação é composta por exame físico e neurológico, avaliação de saúde mental e de desabilidade, de qualidade de vida e estado físico funcional, testes de função pulmonar, renal, cardiológica, endocrinológica, reprodutiva, hematológica, exames de imagem torácica, testes neurológicos e olfatórios. Além das características médicas individuais, esta população terá seu entorno ambiental (áreas verdes, poluição, características habitacionais) e socioeconômico mapeado. Os objetivos deste projeto são avaliar as repercussões físicas, psicológicas e cognitivas de médio/longo prazo em pacientes com COVID-19 moderado e grave através de abordagem ambulatorial multidisciplinar, identificar as incidências e fatores de risco de acometimentos tardios e elaborar protocolos de intervenções terapêuticas para tratar estas manifestações tardias, analisando o potencial de reversibilidade/atenuação das consequências detectadas nos pacientes.

Trata-se de um projeto estruturante de Pesquisa, Desenvolvimento e Inovação (PDI) voltado à criação da Rede Brasileira de PDI aplicada à Síndrome de Down (SD), em resposta à Chamada CNPq/MCTI N 20/2023. Nosso projeto atende aos requisitos solicitados pelo edital incluindo a constituição de [1] Coorte Brasileira de Pessoas com Síndrome de Down, abrangendo diferentes faixas etárias (crianças, adolescentes, adultos e idosos); [2] Biobanco dedicado à Síndrome de Down, reunindo amostras biológicas (de matrizes distintas); [3] Observatório em Saúde para a Síndrome deDown com dados clínicos e sociodemográficos representativos das diferentes regiões do Brasil; e [4] Base de Dados de larga escala, com variáveis clínicas, sociodemográficas e biológicas de relevância científica e clínica de abrangência nacional que, futuramente, será disponibilizada para a comunidade científica atendendo às premissas da Ciência Aberta. Nossa proposta apresenta caráterinterinstitucional, interdisciplinar e translacional, composta por especialistas brasileiros de diferentes áreas de conhecimento: epidemiologia, bioestatística/bioinformática, imunologia, genética, neurofisiologia e neuropsiquiatria. Ademais, nosso projeto terá a participação ativa da sociedade civil, representada pelas instituições: Instituto Jô Clemente, Instituto Alana e Instituições filiadas à Federação Brasileira das Associações de Síndrome de Down (FBASD). O Instituto Jô Clemente, éreferência nacional na causa da deficiência intelectual há mais de 62 anos, cuja convicção do potencial das pessoas com deficiência intelectual e do impacto positivo de sua inclusão social, desenvolvem ao longo dessas mais de seis décadas, serviços e práticas reconhecidos nacional e internacionalmente, tendo como pilares a Prevenção e Promoção da Saúde, Inclusão, Defesa e Garantia de Direitos eCiência e Inovação. O Instituto Alana, uma organização de impacto socioambiental que promove o direito e o desenvolvimento integral da criança para avançar em direção à construção de uma agenda comum por um mundo mais justo, inclusivo, igualitário e plural, que privilegia o interesse público em prol dos direitos humanos, da democracia, da justiça social e da sustentabilidade socioambiental.Desde a sua criação o Instituto Alana atua para criação de tecnologias que ampliem a qualidade de vida de indivíduos com SD destacando-se, o Alana Down Syndrome Center em parceria com o Massachusetts Institute of Technology MIT e o coinvestimento em nossa proposta de pesquisa novalor de R$5 milhões, atendendo à contrapartida financeira proposta no Chamamento público. A FBASD tem por finalidade agregar associações, fundações e outras formas de movimento social, pessoa jurídica, em prol do desenvolvimento global das pessoas com SD e de sua qualidade de vida, bem como defender seus direitos em diferentes aspectos, em especial o de viver plenamente em sociedade. Esta é uma proposta inicial em termos numéricos e de abrangência territorial no País, porém inovadora e inédita, constituída por subprojetos que se articulam entre diferentes grupos de pesquisa qualificados em torno de objetivos comuns nesta área temática. Os resultados desta iniciativa contribuirão para o avanço tecnológico das inter relações entre fatores patogênicos e mecanismos de resiliência ao acometimento imunológico e neuropsíquico na SD, bem como as repercussões destes sobre a construção de reserva cognitiva. Ademais, apontaremos para avanços inovadores do ponto devista social promovendo informações e subsídios para elaboração de novas políticas públicas voltadas às pessoas com SD, visando o cumprimento dos Objetivos do Desenvolvimento Sustentável e aprimorando a qualidade de vida das pessoas com SD em nosso país.

Resumo: O Centro Nacional de Pesquisa e Inovação em Saúde Mental (CISM) representa uma parceria entre a Universidade de São Paulo (USP), a Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), a Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), investidores privados (Banco Industrial do Brasil), e duas Câmaras Municipais do Estado de São Paulo (Indaiatuba e Jaguariúna). A nossa missão é fazer avançar o conhecimento sobre as condições de saúde mental no Estado de São Paulo e regiões periféricas, introduzindo intervenções inovadoras destinadas a melhorar o bem-estar destas comunidades. O CISM tem a sua origem embriogênica do Instituto Nacional de Psiquiatria do Desenvolvimento (INPD). A nossa parceria com o Banco Industrial do Brasil nos permitirá capitalizar os investimentos privados em investigação científica de ponta. A nossa interação com as Câmaras Municipais de Indaiatuba e Jaguariúna facilitará uma interação frutuosa com o Sistema Único de Saúde (SUS) e permitirá a implementação de intervenções de última geração nestes dois municípios de São Paulo. O CISM irá abordar especificamente três áreas onde existem atualmente lacunas de conhecimento no nosso campo. A primeira irá fazer avançar a investigação em medicina de precisão, saúde mental e neurociência populacional. A segunda irá aumentar a relevância da investigação em curso, como motor para a emergência de novas ideias em saúde mental digital, inovação e empreendedorismo. A terceira, irá aumentar a transferência de tecnologia (TT) em saúde mental para a sociedade através de um quadro de ciência de implementação. Ao longo dos próximos 10 anos, o CISM irá criar: (1) um Módulo de Neurociência de Precisão, expandindo exponencialmente as investigações do cérebro e comportamento da Coorte Transgeracional Brasileira de Alto Risco para as Condições Mentais (BHRCS), que constitui uma base de dados robusta para a formação de investigadores e estudantes; (2) um Módulo de Avaliação e Incubação de Intervenções Digitais em Saúde Mental, promovendo inovações tecnológicas que podem ser aceleradas pelo Banco Industrial do Brasil, para serem utilizadas no âmbito do SUS e do sistema universitário; e (3) um Módulo para a Implementação da Transferência de Ciência e Tecnologia para a Sociedade, trazendo à sociedade intervenções baseadas em evidências através da implementação nas cidades de Indaiatuba e Jaguariúna, com o apoio das suas Câmaras Municipais e de uma universidade privada local (UniEduK). Com o conhecimento gerado pelo trabalho proposto, especificamente em relação às barreiras e facilitadores associados a estas implementações, estaremos em condições de ampliar estas intervenções e disseminá-las para outras cidades tanto dentro como fora do Estado de São Paulo. Os três módulos serão apoiados por dois planos de ação: o Plano de Ação para a Transferência de Tecnologia, que procurará transpor os resultados e avanços associados da investigação tecnológica proposta para o mercado e a sociedade em geral; e o Plano de Ação para a Educação e Divulgação do Conhecimento, que será responsável pela divulgação de informação científica à sociedade e pela implementação de novas metodologias de ensino. O CISM tem o potencial de transformar a investigação em saúde mental no país, tornando-a mais consistente, objetiva e socialmente orientada. Para tal, a presente proposta do CISM investirá em estudos de alto valor acrescentado, solidificará parcerias nos setores público e privado a fim de desenvolver novas ideias com potencial inovador, e proporcionará intervenções sistemáticas que terão um impacto significativo no mundo real, influenciando as vidas das pessoas que mais necessitam de cuidados nas nossas comunidades.

Justificativa: A justificativa apresentada para o desenvolvimento do projeto está pautada na necessidade urgente de se conhecer os indicadores clínicos, biológicos e funcionais do envelhecimento precoce e da demência em indivíduos adultos e idosos com SD. A coleta sistematizada de dados multimodais nessa população contribuirá para a identificação das prioridades terapêuticas e das possibilidades de intervenção, visando à modificação do processo patogênico e, até mesmo, a prevenção da demência na SD. A metodologia empregada na proposta, proporcionará, além do avanço científico, um modelo de assistência integrada de alto nível a indivíduos com SD.Objetivo: Estabelecer os indicadores clínico-funcionais e investigar os marcadores biológicos do envelhecimento precoce e da demência na SD, caracterizar as demandas assistenciais e as perspectivas de intervenção para promoção de saúde mental e prevenção do declínio cognitivo e funcional nessa população. Os objetivos específicos primários são: a) compor uma coorte de indivíduos adultos jovens e idosos com SD, estratificados segundo faixa etária e classificados segundo a presença ou ausência de demência, que será avaliada em corte transversal, para obtenção de parâmetros basais e acompanhada longitudinalmente, visando à identificação de fatores preditivos do declínio cognitivo- funcional; b) estabelecer, nessa casuística, as demandas clínicas e a necessidade de intervenção terapêutica e de reabilitação, com ênfase nos aspectos comportamentais, neuropsicológicos e funcionais; c) reunir uma casuística comparativa (grupos controle) de indivíduos com cariótipo normal, emparelhados segundo faixa etária e presença de comprometimento cognitivo ou demência; d) mensurar, por métodos quantitativos ou semiquantitativos, um conjunto de biomarcadores periféricos indicativos de alterações do metabolismo da proteína precursora do amiloide - APP (razão de APP e expressão de APP-secretases em plaquetas; concentrações plasmáticas do peptídeo A(31-40 e Api-42) e outros marcadores relevantes relacionados à fisiopatologia da DA (atividade de GSK-3(3 e fosfolipase A2); e) investigar, de forma exploratória nesses indivíduos e respectivos controles, um conjunto de marcadores do envelhecimento celular (tamanho de telômeros, ativação de vias de apoptose e de estresse oxidativo, perfil de metilação e escore proteômico de senescência); f) determinar a prevalência de demência e as características neuropsicológicas do comprometimento cognitivo em indivíduos adultos e idosos com SD, correlacionando estes parâmetros com os marcadores biológicos descritos nos itens D e E; g) caracterizar a presença de comorbidades clínicas e perdas funcionais associadas ao risco de demência nessa população em particular: apneia obstrutiva do sono, doença periodontal e redução da capacidade auditiva; e h) encaminhar os casos pertinentes para terapêutica específica e/ou reabilitação, sempre que possível dentro do próprio serviço assistencial em que se insere este projeto de pesquisa e acompanhá-los evolutivamente para determinar o benefício da intervenção sobre o desfecho cognitivo. Na proposta, constam ainda objetivos específicos secundários.

Resumo: As interações de neurônio-glias são críticas para a homeostase cerebral, e a interrupção desse processo pode levar à ativação glial excessiva e respostas pró-inflamatórias inadequadas. Anormalidades nas interações neurônio-glias foram relatadas na fisiopatologia da doença de Alzheimer (DA), onde o lítio demonstrou exercer efeitos neuroprotetores, incluindo a regulação positiva de proteínas citoprotetoras. No presente estudo, caracterizamos por Ontologia gênica (GO, gene ontology) as vias de sinalização relacionadas às interações neurônio-glias em resposta ao lítio em um modelo de rato triplo-transgênico de DA (3x-TgAD. Os camundongos foram tratados por oito meses com carbonato de lítio (Li) suplementado à ração, usando dois intervalos de dosagem para produzir concentrações de trabalho subterapêuticas (Li1, 1,0g / kg; e Li2, 2,0g / kg de ração), ou com ração padrão (Li0). Os hipocampos foram removidos e analisados por proteômica. Uma rede de interação neurônio-glia foi criada por meio de uma pesquisa sistemática da literatura, e os genes selecionados foram submetidos ao STRING, uma rede funcional para analisar interações de proteínas. Os dados proteômicos e interatômicos neurônios-glias foram comparados por GO usando o ClueGo (plugin do Cytoscape) com p0,05. Os efeitos proporcionais das interações neurônio-glia foram determinados em três domínios GO: (i) processo biológico; (ii) componente celular; e (iii) função molecular. A ontologia gênica desta rede enriquecida de genes foi ainda estratificada de acordo com os tratamentos com lítio, com efeitos estatisticamente significativos observados no grupo Li2 (em comparação com os controles) para o processo biológico dos domínios GO e componente celular. No primeiro, houve uma distribuição uniforme das interações ocorrendo nas seguintes funções: 'regulação positiva da localização da proteína na membrana', 'regulação da localização da proteína na periferia da célula', 'diferenciação de oligodendrócitos' e 'regulação da localização da proteína para membrana de plasma'. No componente celular, as interações também foram balanceadas para 'bainha de mielina' e 'retículo endoplasmático rugoso'. Concluímos que as interações neuronal-gliais estão implicadas na resposta neuroprotetora mediada pelo lítio no hipocampo de camundongos transgênicos para DA. O efeito do lítio nas vias homeostáticas mediado pela interação entre neurônios e células gliais está implicado na permeabilidade da membrana, síntese protéica e reparo de DNA, o que pode ser relevante para a sobrevivência das células nervosas em meio à patologia da DA.

Abstract: Background: Recurrent transcranial magnetic stimulation (rTMS) is a consolidated procedure for the treatment of depression, with several meta-analyses demonstrating its efficacy. The theta burst stimulation (TBS) method is a modification of the usual rTMS protocol, with short bursts of stimulation at high frequencies, with the bursts themselves being applied 5 times per second. As a new intervention method, there are still few studies evaluating its efficacy in treatment of major depression. However, a recently published meta-analysis has pointed to benefits of this therapeutic modality. To date, there are no studies published with this method for the treatment of geriatric depression. Methods/design: The proposed study is designed as a double-blind clinical trial to assess the efficacy of rTMS theta-burst in the treatment of major depressive disorder in the elderly, in a sample of 108 individuals. Patients will be randomized to two groups: the experimental (TBS) and comparative (sham) group. Inclusion criteria include a diagnosis of Major Depressive Episode and a minimum age of 60 years. The coil will be positioned in the dorsolateral prefrontal cortex, with intermittent TBS mode on the left and continuous TBS on the right. There will be 20 consecutive sessions. Outcome measures will be at eight occasions: before the intervention (baseline) and after 1, 2, 4, 6, 8 and 12 weeks of onset. The main clinical result will be measured using the Hamilton Depression Scale (HDRS), comparing the initial scores with those obtained at the end of 6 weeks after the intervention. As secondary outcomes, we will use the Global Clinical Impression Scale (CGI), the CIRS (Cumulative Disease Assessment Scale), the Geriatric Depression Scale (GDS), the intermediate scores obtained on the HDRS scale and the variations in serum BDNF concentrations. As parameters of tolerability and safety, the incidence of adverse events and the occurrence of manic and / or hypomanic symptoms will also be assessed by the Young Mania Scale (YMRS). EXPECTED RESULTS: TBS stimulation will prove to be a safe, well-tolerated and effective intervention for the treatment of major depression in the elderly, becoming a more therapeutic option, particularly useful for patients with poor response or contraindications to the use of antidepressants.

Resumo: Entre os diversos tratamentos com potencial modificador da patogenia da doença de Alzheimer (DA), lítio destaca-se por sua ação em diversos sistemas biológicos, cujos benefícios são sustentados por evidências científicas consistentes, replicadas em diferentes modelos experimentais. Na ausência de outras drogas clinicamente aprovadas que tenham esse potencial neuroprotetor, visando à modificação do processo patogênico em transtornos neurodegenerativos, os sais de lítio destacam-se como abordagem promissora. Contudo, apesar do conjunto de dados gerados a partir de modelos pré-clínicos, estudos observacionais de imagem cerebral, estudos farmacoepidemiológicos e ensaios clínicos, a disseminação e a aceitação desses achados fora do campo dos transtornos do humor tem sido lenta, e os investimentos em pesquisa nesses campos têm sido limitados. Por exemplo, nenhum estudo até o momento investigou os efeitos do lítio na estrutura e na química cerebral em indivíduos com risco de acometimento pela doença de Alzheimer (DA) - o que representa um passo necessário na pesquisa nesta área do conhecimento. A não ser que pesquisadores altamente motivados continuem a investigar o uso do lítio em doenças neurodegenerativas, existe um risco real de que esta linha de pesquisa se interrompa. Portanto, buscamos financiamento para prosseguir, de forma colaborativa, nas pesquisas nesta importante temática. Especificamente, o presente projeto visa a combinar expertises em técnicas de neuroimagem e psicofarmacologia clínica para reavaliar dados coletados a partir de um ensaio clínico randomizado, avaliando os efeitos cerebrais do lítio em indivíduos idosos com comprometimento cognitivo leve amnéstico (CCL-A). Pretendemos, assim, de maneira original: (1) obter e analisar dados de imagem cerebral por ressonância magnética de pacientes expostos ao tratamento crônico com lítio, em comparação com grupo placebo (estudo controlado de longa duração utilizando lítio em doses sub-terapêuticas, realizado pelo grupo proponente brasileiro); (2) desenhar um estudo multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, para avaliar os efeitos neuroprotetores do lítio em oacientes com risco de DA e pacientes com transtorno afetivo bipolar (TAB), adotando-se medidas neuroquímicas e neuroestruturais como variáveis de desfecho. Com base nos históricos de pesquisa nessas áreas dos proponentes, bem como na infraestrutura disponível nos dois centros, acreditamos estar em posição privilegiada para realizar os estudos que darão subsídio ao avanço do conhecimento sobre o potencial do lítio como agente neuroprotetor e modificador de processos patogênicos relacionados à demência na DA e no TAB. Se esta hipótese for comprovada, o uso de sais de lítio poderá desempenhar um importante papel na prevenção da demência.

Resumo: Uma parcela significativa dos indivíduos com síndrome de Down (SD) desenvolve demência na maturidade. A trissomia do cromossomo 21 determina anormalidades na expressão dos genes que codificas a proteína precursora do amiloide (APP) e a enzima superóxido dismutase dependente de cobre e zinco (SOD-1). Pretendemos investigar marcadores biológicos do envelhecimento e da DA em amostras de sangue periférico de indivíduos adultos e idosos com SD. Será constituída uma casuística de 30 indivíduos com SD e 30 com cariótipo normal, estratificados por idade (20-34; 35-49; e #8805;50 anos) e desempenho cognitivo. Os seguintes biomarcadores da DA serão determinados em plaquetas: (i) razão de APP, i.e., proporção entre os peptídeos secretados de 130- e 110kDA (sAPP); (ii) expressão proteica das APP-secretases alfa (ADAM-10), beta (BACE-1) e gama (PSEN-1). Os marcadores do envelhecimento serão determinados em leucócitos: (iii) comprimento telomérico; (iv) expressão de componentes de vias apoptóticas (BAX, Bcl-2 e bad); e (v) expressão de genes de conservação de genoma (p53, CDK1, 2 e 5).

Objetivos: Primário: desenvolvimento de método fluorimétrico para determinação da atividade de GSK3B em plaquetas e leucócitos humanos. Secundário: (i) avaliar, em amostras clínicas, a expressão de proteínas downstream relacionadas à via de sinalização Wnt em plaquetas e leucócitos (ii) determinar o comprimento telomérico e graus de metilação do gene hTERT gene nessas amostras (iii) verificar a modificação destes parâmetros após a inibição da GSK3B pelo lítio. Abordagem experimental: Na busca de uma metodologia capaz de quantificar a atividade da GSK3B, nós desenvolvemos recentemente uma metodologia para a determinação em culturas primárias de neurônio hipocampais e corticais. Apesar de ter sido eficiente in vitro, o método necessita ser padronizado para aplicação às células sanguíneas humanas, permitindo estudos translacionais. Em particular, a etapa de imunoprecipitação precisa de mais desenvolvimento para maximizar a recuperação da GSK3B plaquetaria (que é menor em comparação aos neurônios), antes de realizar o ensaio fluorimetrico para prevenir eventuais perdas de atividade durante o ensaio. O protocolo obtido será, então, adaptado aos leucócitos que apresentam ainda menor concentração de GSK3B do que as plaquetas. A mesmas amostras serão utilizadas para realização de ensaios por métodos já disponíveis (ELISA and Western-blot) que permitem apenas a inferência da porção ativa da proteína GSK3B. Os resultados obtidos nos dois métodos serão comparados para avaliação da sensibilidade, confiabilidade e custo-benefício do novo método. 
Casuística: pacientes com DA e TNC leve fazem parte do nosso ambulatório de psiquiatria geriátrica; os controles saudáveis serão recrutados a partir de uma coorte selecionada para estudos de envelhecimento; os voluntarios saudáveis serão recrutados entre a equipe da instituição e investigadores. Amostras: Para o desenvolvimento do método, serão utilizadas novas amostras obtidas dos voluntarios saudáveis. Para o estudo de regulação da via Wnt e telômeros, plaquetas e leucocitos serão utilizadas amostras de sangue periférico de (DA/TNC leve e controles) serão utilizadas amostras de biorrepositório. Para a determinação da inibição da GSK3B, serão realizadas culturas ex-vivo de leucocitos extraídos de amostras sanguíneas recém coletadas (voluntarios saudáveis).

Resumo: O objetivo deste projeto é analisar aspectos etiológicos comuns e marcadores diferenciais entre a esquizofrenia, o transtorno bipolar e a doença de Alzheimer. Juntas, estas doenças afetam no Brasil 14 milhões e no mundo 400 milhões de indivíduos. Além do sofrimento humano, só para a economia dos EUA estas doenças geram, juntas, um custo anual aproximado de 300 bilhões de dólares. Estratégia: Um aspecto fundamental deste projeto é a multidisciplinaridade: um grupo nuclear de pacientes das 3 categorias diagnósticas será estudado simultaneamente em 6 dimensões: 1. neuroquímica; 2. neuroimagem; 3. neuromodulação; 4. neurocognição psicopatologia; 5. genômica; 6. proteômicaOs achados nestes grupos serão comparados com um grupo controle de indivíduos sadios. Adicionalmente serão também investigados nestas 6 dimensões indivíduos com transtornos subclínicos, que apresentam sintomas psiquiátricos esporádicos (por exemplo alucinações ou ideias paranóides; prejuízo cognitivo não demencial) sem todavia desenvolver a doença neuropsiquiátrica completa. Este grupo intermediário nos permitirá investigar estádios de transição para esclarecer o continuum entre saúde e doença nas dimensões clínicas e neurodiagnósticas. O estudo destas fases pré-clínicas visa a obter instrumentos confiáveis para o diagnóstico precoce, formando assim a base para o desenvolvimento de estratégias preventivas das doenças em questão.

Resumo: A estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) é um procedimento consolidado para o tratamento da depressão, com diversas meta-análises demonstrando sua eficácia. O método theta burst stimulation (TBS) é uma modificação do protocolo usual de EMTr, que proporciona excitação cortical pela aplicação de estímulos magnéticos com frequências superiores a 5 Hz. Sendo um novo método de intervenção, ainda existem poucos estudos que avaliaram sua eficácia no tratamento da depressão maior; contudo, uma meta-análise publicada recentemente apontou benefícios desta modalidade terapêutica. Até o momento, não há estudos publicados com este método para o tratamento da depressão geriátrica. Objetivo: Realizar um ensaio clínico randomizado, controlado e duplamente-encoberto para avaliar a eficácia da EMTr pelo método theta-burst no tratamento do transtorno depressivo maior em idosos.Métodos: Será constituída uma casuística de 108 sujeitos a serem alocados aleatoriamente nos grupos experimental (TBS) e comparativo (sham). Serão incluídos pacientes com diagnóstico de Episódio Depressivo Maior (DSM-V) e idade mínima de 65 anos. Critérios de exclusão: (i) contraindicações ao uso de EMT; (ii) risco de suicídio; (iii) comorbidades clínicas graves e/ou fora de controle; (iv) uso de álcool ou drogas; (v) uso de benzodiazepínicos em quantidade superior a 10mg diários de diazepam ou equivalente (outros psicofármacos serão aceitos desde que as doses das medicações estejam estáveis há pelo menos 6 semanas). Para os pacientes em tratamento antidepressivo, será feita a descontinuação do mesmo por tempo equivalente a cinco meias-vidas do medicamento em uso, após o que será iniciada a intervenção mediante protocolo de estimulação. A bobina será posicionada no córtex dorsolateral pré-frontal, sendo o modo TBSi à esquerda e o TBSc à direita. Em cada aplicação, serão utilizados 1800 pulsos de cada lado, totalizando dez minutos de duração. Serão feitas 20 sessões seguidas, uma por dia, exceto aos finais de semana e feriados. O ciclo de intervenção contínua terá uma duração aproximada de quatro semanas, após o qual serão realizadas aplicações com a mesma técnica ao fim das semanas 4, 6, 8 e 12. As medidas de desfecho serão mensuradas em oito ocasiões: antes da intervenção (baseline) e após 1, 2, 4, 6, 8, 10 e 12 semanas do início do mesmo. O desfecho clínico principal será medido através da Escala de Depressão de Hamilton (HDRS), sendo feita a comparação dos escores basais com os obtidos ao final de 6 semanas do início da intervenção. Como desfechos secundários, utilizaremos a Escala de Impressão Clínica Global (CGI), a escala CIRS (Cumulative Illness Rating Scale), a Escala de Depressão Geriátrica (GDS), os escores intermediários obtidos na escala HDRS e variações das concentrações séricas de BDNF; todos estes instrumentos de avaliação têm versões validadas em Língua Portuguesa. Como parâmetros de tolerabilidade e segurança, será avaliada também a incidência de eventos adversos e a ocorrência sintomas maníacos e/ou hipomaníacos pela Escala de Mania de Young (YMRS).

Objetivos: Diferentes técnicas de laboratório têm contribuído de forma significativa para a identificação de marcadores moleculares relacionados à fisiopatologia dos transtornos psiquiátricos, com aplicações para melhorar a acurácia do diagnóstico e determinar variáveis relacionadas ao prognóstico e resposta terapêutica. O uso dessas técnicas e fundamental para melhorar a qualidade e competitividade internacional dos projetos de pesquisa. Portanto, a coleta e a guarda de amostras biológicas, integradas a informações clinicas, são prioridades no planejamento estratégico da pesquisa em nossa Instituição. As amostras biológicas obtidas a partir de estudos realizados no IPq são hoje armazenadas de forma não padronizada em áreas vulneráveis de uso comum ou não, gerenciadas de forma descentralizada pelos próprios laboratórios. Existe a necessidade de gerenciar os espaços físicos institucionais, padronizar procedimentos e garantir condições operacionais e de segurança para o armazenamento adequado destas amostras biológicas ao longo do tempo. Iniciativas de pesquisa translacional aplicada às Neurociências permitiram a implantação de laboratórios nas dependências do Instituto de Psiquiatria do HC-FMUSP (IPq), com a aquisição de equipamentos e a qualificação de pesquisadores e profissionais de apoio para atuar nas áreas de genética e biologia molecular, psicofisiologia, neuroquímica, neuroimagem e neuropatologia, entre outras. Do ponto de vista estratégico, queremos investir na pesquisa de interface clínico-laboratorial, agregando distintas tecnologias analíticas ao expressivo patrimônio clínico da nossa Instituição. Nesta direção, algumas linhas já estão bem consolidadas entre os nossos grupos de pesquisa. As subespecialidades dedicadas à pesquisa clínica-laboratorial no IPq-HCFMUSP são: Psiquiatria da Infância e Adolescência; Transtornos mentais comuns no adulto; Psiquiatria Geriátrica e Psiquiatria Translacional aplicada à Psiquiatria.

Projeto Institucional com a finalidade de Proteger, recuperar e restaurar acervos de material de pesquisa financiado pela INFRA-USP conforme Edital -2013-2013. Valor Concedido: R$ 1.987.014,61

Resumo: Investigaremos três marcadores do processo patogênico da doença de Alzheimer (DA) e o potencial de modificação dos mesmos por intervenções terapêuticas. Nosso interesse recai sobre a atividade das enzimas glicogênio sintase-quinase-3beta (GSK3B) e secretases alfa (ADAM-10) e beta (BACE-1) da proteína precursora do amilóide (APP); essas enzimas ocupam posição central nas cascatas patogênicas relacionadas à formação do beta-amilóide (A#946;) e à hiperfosforilação da proteína Tau neuronal. Pretendemos inicialmente desenvolver um novo protocolo para determinar, por método de cinética enzimática, a atividade das APP-secretases e da GSK3B em neurônios e plaquetas. Em seguida avaliaremos o efeito de intervenções farmacológicas com cloridrato de donepezila ou lítio (cloreto/carbonato) sobre a atividade dessas enzimas em dois modelos experimentais: (i) culturas primárias de neurônios; e (ii) plaquetas humanas, obtidas do sangue periférico de pacientes com desordens cognitivas que participaram de ensaios clínicos controlados com esses fármacos. Nossa hipótese de trabalho é de que a donepezila e o lítio, por mecanismos distintos, regulam a clivagem da APP e atividade da GSK3B, reduzindo a formação de A#946; e a fosforilação da Tau. Pretendemos demonstrar que ocorre: (i) aumento da atividade de ADAM-10 e inibição de BACE-1 e GSK3B em resposta ao tratamento crônico com donepezila; (ii) inibição da atividade de GSK3B e BACE-1 em resposta ao tratamento agudo com lítio. Se comprovadas essas hipóteses, produziremos evidências de que esses tratamentos exercem efeito modificador da patogenia da DA por alterar a atividade das APP-secretases e da GSK3B. Pretendemos também demonstrar que existe dissociação entre os efeitos agudo e crônico do tratamento com lítio sobre a atividade da GSK3B. Através do aperfeiçoamento metodológico proposto, e com base em evidências obtidas em estudos preliminares realizados em nosso laboratório, pretendemos demonstrar que o tratamento crônico com lítio, distintamente do agudo, não está associado à inibição da atividade da GSK3B, pelo menos pela via indireta. Se comprovada essa hipótese, apresentaremos evidências originais e relevantes de que a GSK3B é capaz de se recuperar da inibição aguda causada pelo lítio, numa tentativa de restabelecer a homeostase.

Resumo: Novas tecnologias baseadas no uso de biomarcadores fornecem evidências in vivo dos processos patogênicos cerebais que caracterizam a doença de Alzheimer (DA). Destacam-se os marcadores liquóricos e de imagem cerebral, que podem indicar a presença dessas alterações em indivíduos oligossintomáticos, caracterizando a DA pré-demencial. No entanto, o uso clínico destas tecnologias é limitado pelo alto custo e/ou dependência de procedimentos invasivos, justificando a pesquisa de marcadores baseados em métodos não-invasivos a custos razoáveis. A análise do movimento ocular por meio de dispositivos de eye-tracking (ET) pode evidenciar padrões comportamentais e cognitivos em indivíduos com transtornos neuropsíquicos. Hipotetizamos que existe um padrão específivo de movimentação ocular, subjacente ao comprometimento primário da memória, que pode ser captado pelo ET durante a testagem neuropsicológica. Objetivos: (1) descrever o perfil de movimentação ocular associado aos déficits cognitivos em pacientes com comprometimento cognitivo leve amnéstico (CCL) e DA; (2) determinar as alterações da motricidade ocular relacionadas aos déficits de memória episódica e aprendizagem; (3) determinar a contribuição desses parâmetros na identificação dos casos de CCL com maior risco de demência. Métodos: Idosos saudáveis e com diferentes graus de comprometimento cognitivo (DA e CCL) serão avaliados segundo protocolo clínico, neuropsicológico e funcional, seguido da punção lombar para determinação de biomarcadores no LCR e aquisição de imagens por ressonância magnética. Em seguida, os participantes serão submetidos à análise da movimentação ocular pelo ET. Os dados serão avaliados em corte transversal à luz de outras variáveis clínicas, neuropsicológicas e biológicas.

Resumo: Estima-se que a doença de Alzheimer (DA) afete 35 milhões de pessoas, podendo chegar a 120 milhões em 2050. Em 2010 estimou-se o gasto anual com demência em torno de 600 bilhões de dólares e a tendência é aumentar. Apesar de ter sinais patológicos característicos, os mecanismos que levam à doença ainda não são claros e não existe tratamento eficaz. Dado esse quadro preocupante, alternativas para o tratamento são de extrema importância. O uso de lítio tem sido sugerido como um tratamento da DA, atuando na sua prevenção e/ou progressão. O lítio apresenta efeitos neuroprotetores e neurotróficos e tem sido alvo de estudos pela sua ação na regulação de proteínas pró e antiapoptóticas. No presente projeto pretendemos avaliar a expressão de micro RNAs (miRNA) como uma forma de delimitar redes de genes modulados pelo lítio em modelos da doença, buscando informações da fisiopatologia e investigando possíveis biomarcadores. miRNAs são moléculas de RNA de aproximadamente 20 bases capazes de modular a expressão no nível pós-transcricional. Um miRNA pode afetar diversas proteínas diferentes e uma proteína pode ter sua expressão modulada por diversos miRNAs. Dessa forma, cada miRNA delimita uma rede de genes que podem ter sua expressão modulada por ele. Pretendemos com este projeto: 1) identificar miRNAs que tenham expressão alterada em cultura primária de neurônios tratada com peptídeo beta-amilóide (AB) e lítio; 2) caracterizar as redes de expressão delimitadas por esses miRNAs. Esperamos com isso ampliar o conhecimento dos mecanismos fisiopatológicos da DA, avaliar os mecanismos de ação do lítio e seu possível papel no tratamento da doença de Alzheimer.

Efeito do lítio na regulação da expressão gênica por micro RNAs em modelo da doença de Alzheimer por toxicidade de beta-amilóide em cultura primária de neurônios

O estudo sobre a fragilidade em pessoas idosas ganhou ênfase nos últimos anos por tratar-se de uma síndrome multidimensional. Esta envolve uma interação complexa de fatores clínicos, biológicos, psiquiátricos e sociais. A síndrome da fragilidade resulta em um estado de maior vulnerabilidade associado a um elevado risco para desfechos adversos, tais como quedas, fraturas, morbidades, incapacidade, hospitalização, institucionalização e morte. Entretanto, a avaliação clínica e laboratorial da fragilidade ainda está sob intensa discussão. Faz-se necessária uma abordagem mais aprofundada da fragilidade em diferentes populações de idosos, incluindo-se aquelas assistidas em serviço especializado de atenção à saúde mental do idoso. Dessa maneira, o objetivo principal deste projeto é identificar a síndrome da fragilidade em idosos com transtornos neuropsiquiátricos atendidos em um ambulatório de psicogeriatria de um hospital de referência no sistema público de saúde, e avaliar suas possíveis implicações clínicas. A síndrome da fragilidade será avaliada em seus diferentes domínios por meio de instrumentos amplamente utilizados em nosso meio, correlacionando-se os achados com aspectos laboratoriais, motores, cognitivos e comportamentais. Serão utilizados os seguintes instrumentos para avaliação da fragilidade: Cardiovascular Health Study (CHS), Study of Osteoporotic Fractures (SOF) e Edmonton Frail Scale (EFS). Também serão realizadas avaliações clínica, neurológica, psiquiátrica, físico-funcional e laboratorial. Os participantes deste estudo serão recrutados entre uma casuística de 400 pacientes com transtornos neuropsiquiátricos acompanhados no Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (IPq-HCFMUSP), tais como: síndromes demenciais (doença de Alzheimer, demência vascular, frontotemporal, de corpúsculo de Lewy, dentre outras), comprometimento cognitivo leve, transtornos depressivos, transtorno afetivo bipolar e esquizofrenia. Pelo presente estudo, pretendemos contribuir para um melhor entendimento sobre a fragilidade em condições de vulnerabilidade associada aos transtornos mentais. A compreensão sobre a longevidade e suas várias facetas, incluindo a saúde mental em idosos, tende a favorecer propostas preventivas e terapêuticas baseados em evidências que possibilitem promover um envelhecimento com qualidade em diferentes âmbitos de assistência à saúde.

Resumo: Busca-se profissional que tenha experiência no uso de programas computacionais para análise de dados de neuroimagem. Espera-se que o(a) pós-doutorando(a) trabalhe em análise de dados de conectividade funcional do cérebro humano, com processamento de dados de ressonância magnética funcional de repouso (RMf-r). Imagens de RMf-r de idosos cognitivamente normais e de pacientes com doença de Alzheimer (DA) e comprometimento cognitivo leve (CCL) serão pré-processadas usando o software Analysis of Functional NeuroImages (AFNI), e o processamento propriamente dito será feito utilizando programas baseados em Matlab. O trabalho envolverá também uso de software para avaliar a acurácia diagnóstica entre DA, CCL e idosos com cognição normal para gerar classificadores multivariados baseados em técnicas de aprendizado de máquina (support vector machine). Com essa descrição esperamos identificar quais são as características das conexões cerebrais críticas para a progressão clínica de cognição normal para CCL e finalmente para AD. O(a) profissional deverá ter conhecimentos sobre coleta e análise de dados de RMf-r e outras modalidades de neuroimagem. A capacidade do(a) bolsista em realizar, de forma autônoma, análise e organização de dados, interação com os outros pesquisadores envolvidos no projeto e elaboração de manuscritos determinará um incremento quantitativo e qualitativo na produtividade científica do Projeto Temático. O(a) bolsista também terá a oportunidade de interagir com pesquisadores que se encontram na vanguarda das tecnologias de imageamento amiloide e poderá trabalhar com dados adquiridos nos mesmos indivíduos idosos usando tanto essa modalidade quanto a modalidade de RMf-r. Além disso, colocará em prática habilidades de análise de dados em um projeto desafiador e com a tarefa adicional de estabelecer pipelines otimizados para processamento de dados de RMf-r.

Resumo: O projeto de pesquisa propõem selecionar um grupo (N=80) de sujeitos com o diagnóstico de Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), diagnosticados de acordo com o critério corrente da literatura, podendo ocorrer déficit amnéstico e/ou não amnéstico. Os sujeitos serão convidados a participar de uma intervenção de 24 semanas de atividade física aeróbica assistida, com frequência de duas vezes por semana e duração aproximada de 50 minutos, realizada no Laboratório de Avaliação e Condicionamento em Reumatologia (LACRE), localizado nas dependências do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP). Antes do treinamento os sujeitos serão submetidos a uma bateria de testes de avaliação cognitiva (Mini exame do estado mental, ADAS-CoG modificado, Bateria breve de avaliação cognitiva, Teste do cancelamento de símbolos, Teste de trilhas parte A e B, Teste de extensão de dígitos na ordem direta e inversa, Stroop, FAS e fluência verbal de verbos) e a exames laboratoriais (dosagem de BDFN - Brain Derived Neurotrophic Factor - no soro e líquor e dosagens de proteína Amiloide, Tau e Tau fosforilada no líquor) e de imagem (ressonância magnética com volumetria dos hipocampos e tomografia por emissão de prótons). Além das avaliações descritas anteriormente, serão avaliados por teste ergoespirométrico antes do início da atividade física. Após as 24 semanas, os sujeitos serão novamente avaliados por teste ergoespirométrico, avaliação cognitiva, tomografia por emissão de prótons e dosagem de BDNF no soro. A resposta apresentada pelos participantes na avaliação cognitiva (comparando antes e depois da intervenção) serão correlacionados com o perfil inicial dos sujeitos em relação aos biomarcadores, e secundariamente mediremos uma possível diferença antes e depois da intervenção em relação à tomografia por emissão de prótons e BDNF no soro. O projeto fundamenta-se na evidência da literatura demonstrando o caráter preventivo da atividade física aeróbica em relação ao declínio cognitivo. Porém, a neurobiologia desta intervenção é pouco conhecida e há necessidade de estudos demonstrando o perfil de pacientes que podem se beneficiar e os fatores que predizem uma resposta benéfica ao exercício aeróbico.

Projeto Institucional com a finalidade de proteger, recuperar e restaurar acervos de material de pesquisa financiado pela INFRA-USP (Edital 2012-2013, Grupo C).

Projeto Temático FAPESP. Este é o terceiro Projeto Temático do LIM-27, que se encontra em fase de conclusão. Tem foco nos transtornos cognitivos em idosos e seus correlatos neurobiológicos. Conduzido pela equipe multiprofissional do LIM-27. Como nos estudos anteriores, valorizamos o diálogo entre as vertentes de pesquisa básica, clínica e laboratorial. Utilizaremos modelos experimentais (in vitro e in vivo) e ensaios clínico-laboratoriais para pesquisar a fisiopatologia dos transtornos cognitivos em idosos. Estudamos a inter-relação dos aspectos clínicos com polimorfismos genéticos, biomarcadores humorais e parâmetros de neuroimagem. Avaliamos a contribuição dos marcadores neuropsicológicos e biológicos para o diagnóstico precoce da DA, e suas implicações sobre o prognóstico cognitivo e a resposta terapêutica. Até o momento foram produzidos 91 artigos científicos relacionados a este projeto.

Abstract: Background Two recent clinical studies support the feasibility of trials to evaluate the disease-modifying properties of lithium in Alzheimer's disease, although no benefits were obtained from short-term treatment. Aims To evaluate the effect of long-term lithium treatment on cognitive and biological outcomes in people with amnestic mild cognitive impairment (aMCI). Method Forty-five participants with aMCI were randomised to receive lithium (0.25-0.5mmol/l) (n=24) or placebo (n = 21) in a 12-month, double-blind trial. Primary outcome measures were the modification of cognitive and functional test scores, and concentrations of cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers (amyloid-beta peptide (A beta(42)), total tau (T-tau), phosphorylated-tau) (P-tau). Trial registration: NCT01055392. Results Lithium treatment was associated with a significant decrease in CSF concentrations of P-tau (P=0.03) and better perform-ance on the cognitive subscale of the Alzheimer's Disease Assessment Scale and in attention tasks. Overall tolerability of lithium was good and the adherence rate was 91. Conclusions The present data support the notion that lithium has disease-modifying properties with potential clinical implications in the prevention of Alzheimer's disease..Apresentado pelo Departamento de Psiquiatria, projeto financiado pela Alzheimers Association, número do Proc. NIRG-08-90688, valor concedido para financiamento US$ 100.000,00, vigência no período de janeiro de 2009 a dezembro de 2010.

Objetivos: O Talentos da Maturidade, instituído pelo extinto Banco Real, em 1999, em homenagem ao Ano Internacional do Idoso, vem, agora pelo Banco Santander, estimulando os idosos e pessoas com propostas inovadoras voltadas para a população idosa a se manifestarem artisticamente e socialmente, e promovendo uma maior reflexão sobre a longevidade na sociedade. A categoria Programas Exemplares apoia projetos a serem implantados ou em andamento, que promovam a qualidade de vida e a integração dos idosos na sociedade. Os projetos devem ser idealizados e conduzidos por organizações públicas ou privadas, que necessitem de recursos para seu desenvolvimento, consolidação, aprimoramento ou desdobramento. Além de apoio financeiro, o concurso disponibiliza consultoria especializada às organizações selecionadas no intuito de contribuir para que alcancem resultados mais eficazes e sustentáveis.

Abstract: Aim of the present study was to investigate the neuroprotective effect of dental pulp cells (DPCs) in in vitro models of Alzheimer and Parkinson disease. Primary cultures of hippocampal and ventral mesencephalic neurons were treated for 24 h with amyloid beta (Abeta(1-42)) peptide 1-42 and 6-OHDA, respectively. DPCs isolated from adult rat incisors were previously cultured in tissue culture inserts and added to the neuron cultures 2 days prior to neurotoxin treatment. Cell viability was assessed by the MTT assay. The co-culture with DPCs significantly attenuated 6-OHDA and Abeta(1-42)-induced toxicity in primary cultures of mesencephalic and hippocampal neurons, and lead to an increase in neuronal viability in untreated cultures, suggesting a neurotrophic effect in both models. Furthermore, human dental pulp cells expressed a neuronal phenotype and produced the neurotrophic factors NGF, GDNF, BDNF, and BMP2 shown by microarray screening and antibody staining for the representative proteins. DPCs protected primary neurons in in vitro models of Alzheimer's and Parkinson's disease and can be viewed as possible candidates for studies on cell-based therapy..Apresentado pelo Departamento de Psiquiatria, projeto financiado pela CAPES Faculdade de Odontologia da USP, a partir de 2008