Ronaldo Fumio Hashimoto.

O câncer é uma doença complexa com grande número de incidências na população mundial, no Brasil, por exemplo, é esperado que surjam 625 mil casos novos por ano. Existem diversos estudos com o objetivo de novas descobertas que possam colaborar para o desenvolvimento de novos tratamentos para diversos tipos de câncer. Pesquisas relacionadas sobre vias de sinalização celular e inibição de proteínas podem ser muito promissoras para novos avanços na pesquisa de futuros novos tratamentos. Nas vias de sinalização, temos a interação entre diversos complexos de proteínas e mudanças pós-traducionais. Elucidar as interações entre diferentes complexos proteina-proteina na via podem ser muito importantes para possíveis estudos para ativar ou inativar vias, podendo ser alvos para tratamentos em diversos tipos de câncer. Para os casos de inibição de proteínas, podemos procurar moléculas que, após a interação com determinado sítio, alterem a estrutura tridimensional da proteína podendo inibir algum efeito não desejado. Com modelos de deep learning e usos de análises de expressão gênica iremos definir alvos de interações entre proteínas em vias que podem tanto serem alvo de estudo sobre a interação entre proteínas, como alvos para a inibição com ligante. Para os casos de interação proteína-proteína, nosso grupo desenvolve um método com o uso de grafos e deep learning para predizer a interação entre duas proteínas. Para os casos de interação proteína ligante, usaremos técnicas de virtual screening para o docking de uma grande quantidade de dados, após sendo ranqueados novamente com o uso de redes neurais. Todos os resultados relevantes serão submetidos a uma validação por dinâmica molecular. Esperamos, ao final, chegar a resultados que possam elucidar novos conhecimentos sobre diversos tipos de câncer relacionados a via de sinalização celular e realizarmos parcerias para testes experimentais dos nossos resultados.

A importância da Estatística nas ciências naturais é inquestionável. A Estatística é essencial para analisar dados de forma apropriada e também obter conclusões confiáveis. No entanto, pouco se é conhecido sobre métodos estatísticos formais em grafos e suas propriedades teóricas mesmo com o aumento no número de artigos relacionados com redes do mundo real (por ex., redes funcionais de cérebro, redes de interação proteína-proteína, redes de interação social). Redes são geralmente analisadas usando algoritmos computacionais baseados na teoria do grafos, como cálculo de medidas de centralidades (importância relativa dos vértices e/ou arestas) ou identificação de padrões estruturais (motivos). O principal problema com esta abordagem é o fato de redes do mundo real apresentarem flutuações intrínsecas (ruído aleatório) que os algoritmos tradicionais não levam em consideração. Portanto, métodos com perspectiva estatística podem auxiliar e complementar essas análises. A proposta deste projeto é de desenvolver desde a teoria e métodos estatístico-computacionais para grafos como também aplica-los em dados do mundo real, como as advindas da biologia molecular, neuroimagem e dados cardíacos. O desenvolvimento deste projeto será essencial para obter novos insights, solidificar a cooperação entre os pesquisadores e melhorar a qualidade na pesquisa dos grupos envolvidos. A longo prazo, pretendemos consolidar a área de Estatística de Redes, formar grupos de pesquisadores altamente qualificados, e finalmente, construir um Centro de Estatística de Redes no Brasil. Este centro atuará tanto no desenvolvimento teórico e de novas metodologias quanto nas aplicações em problemas das ciências da saúde.

Este projeto centra-se em uma estratégia unificada para descoberta de conhecimento e dinâmicas emergentes em Ciência Computacional usando representações intermediárias. As aplicações pretendidas estão em áreas caracterizadas por extrema abundância de dados, nas quais a descoberta de conhecimento implica na transição das bases de dados brutos para representações intermediárias, usualmente vetores de características e grafos, permitindo assim o emprego subsequente de diferentes métodos analíticos. Nesse contexto, os métodos de integração e transformação a serem utilizados na geração dos dados intermediários também devem garantir a qualidade e confiabilidade dos dados gerados para a representação intermediária. Os resultados da fase de análise podem influenciar tanto os métodos de integração como experimentos para nova geração de dados através de mecanismos de feedback. O presente projeto possui dois objetivos gerais: 1) desenvolver métodos originais para resolver problemas de Ciência Computacional baseadas em uma abordagem comum de representações intermediárias; 2) aplicar os métodos desenvolvidos em problemas específicos. Essa estratégia metodológica será empregada para abordar problemas específicos em áreas de fronteira da Ciência, nos quais nosso grupo tem trabalhado nos últimos anos: representações intermediárias em visão computacional e informática urbana; estudo dinâmico de redes biológicas para caracterizar os mecanismos de transição saúde-doença; desenvolvimento de ferramentas computacionais para processamento de imagens de MRI de alto campo e sua integração com dados biológicos; desenvolvimento de novas técnicas para caracterização e visualização de representações intermediárias em redes complexas dinâmicas, com aplicações em Biologia de Sistemas.

A surpreendente e rápida evolução da tecnologia deu origem a uma nova era de descoberta de conhecimento científico. Essa nova era da ciência, conhecida como e-Science é descrita como uma nova ciência computacional e composta por uma equipe multidisciplinar que exige novas metodologias para o armazenamento, modelagem e análise de dados. Em particular, o desenvolvimento de sistemas de software transacionais e analíticos para aplicações e-Science visto como sistemas dinâmicos apresenta novos desafios computacionais. Entre eles, destacam-se os desafios dos processos de descoberta de conhecimento científico que, na maioria das vezes, envolvem mudanças frequentes de requisitos para armazenagem, modelagem e análise de dados. A necessidade de abordar sistemas dinâmicos científicos para tratar complexas aplicações de e-Science despertou a comunidade científica para a necessidade de sistemas de software robustos e evolutivos para atender a esses novos desafios. Sistema dinâmico é um arcabouço matemático clássico para representar fenômenos que evoluem no tempo e que são de grande interesse na ciência. Neste projeto, nosso principal objetivo é desenvolver modelos computacionais e metodologias para apoiar as aplicações e-Science. Nossa pesquisa fundamental cobre três principais áreas: armazenagem, modelagem e análise de sistemas dinâmicos. Essas áreas de pesquisa são importantes e relevantes para o Programa e-Science FAPESP já que muitos dos desafios atuais de e-Science estão relacionadas ao tratamento adequado dos sistemas dinâmicos. Assim, pretendemos desenvolver e aplicar metodologias computacionais que irão facilitar o desenvolvimento de aplicações e-Science contribuindo assim para a melhoria do conhecimento científico mundial, respeitando as restrições legais e éticas na gestão de dados.

As reações químicas que resultam na expressão de genes no nível molecular são complexas e ainda não são totalmente compreendidas. Um aspecto importante deste fenômeno é a interação entre os genes. Sabe-se que os genes enviam, recebem e processam informações formando uma complexa rede de comunicação, mas a arquitetura e dinâmica destas redes não são completamente conhecidas, mesmo para os organismos mais simples. Em particular, em redes de regulação gênica, é muito plausível assumir a existência de genes mestres que tenham um amplo poder de regulação sobre outros genes escravos. Neste sentido, uma pequena mudança na expressão destes genes pode levar a uma mudança significativa no comportamento da célula. Dessa forma, os genes mestres podem servir como potenciais alvos terapêuticos. Um outro conceito similar, mas ao mesmo tempo diferente, é o de genes canalizadores. Estes genes têm o poder de restringir, ou canalizar, um sistema a certos estados biológicos. Em especial, estamos interessados em genes canalizadores que em condições normais do sistema não controlam seus escravos, mas que em determinadas situações cruciais do sistema, têm um amplo poder de regulação sobre outros genes de forma que sua ação varre uma larga faixa de processos biológicos. Este tipo de canalização é necessário em muitos sistemas biológicos complexos como uma proteção de efeitos de alterações aleatórias. Feitas estas considerações, este projeto de pesquisa visa estudar os seguintes problemas: (i) inferência de redes Booleanas sensíveis a contexto que seja estáveis a partir de dados biológicos; (ii) busca de genes que sejam impactantes na estabilidade de redes; (iii) modelagem do ciclo celular da levedura usando redes Booleanas sensíveis a contexto; (iv) modelagem de genes mestres em redes Booleanas sensíveis a contexto; (v) modelagem de genes canalizadores em redes Booleanas sensíveis a contexto. A identificação e modelagem de genes mestres e canalizadores, bem como a forma eles atuam e quais genes são por eles controlados, além de inferir redes estáveis, podem ter como consequência um grande impacto na área de saúde pública, tanto no diagnóstico como no tratamento de doenças (como o câncer, por exemplo) que afetam milhares de pessoas. Acreditamos que esta pesquisa é um passo para esta direção.

O estudo da biologia de parasitas, vírus e príons e de sua interação com o hospedeiro é fundamental para o desenvolvimento de novas estratégias que resultem em avanços nas áreas da saúde pública, agricultura e economia. Embora atualmente ocorra um crescente progresso na elucidação de mecanismos pelos quais os patógenos desenvolvem-se, nosso completo entendimento sobre as bases moleculares e celulares do processo de patogenicidade ainda é escasso. 
Portanto, o objetivo de se formar o NUSCEP é promover a integração de esforços em três abordagens: 1) caracterização das vias de sinalização e validação de sua relevância no ciclo infeccioso de patógenos a fim de identificar novas estratégias de controle; 2) investigação dos mecanismos pelos quais a resposta imune é modulada pelo patógeno; 3) uso da bioinformática para integração funcional de redes de sinalização dos processos biológicos. 
A proposta engloba pesquisadores de diferentes áreas, tais como, bioquímica, biologia celular e molecular, imunologia e bioinformática. A integração dessas áreas em torno de questões relevantes aos diversos aspectos da patogenicidade é chave na identificação dos componentes envolvidos em vias de sinalização que regulam interação e desenvolvimento dos patógenos. 
Nesse sentido nossas pesquisas incluirão estudos com Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax, agentes etiológicos da malária humana, HPV, vírus responsável pela progressão do câncer de colo uterino em 99% dos casos relatados e príon, que desempenha papel crucial em encefalopatias espongiformes transmissíveis. Outro aspecto abordado incluirá a modulação da resposta imune na infecção. Tendo-se em vista a complexidade dos problemas, o uso de modelos computacionais será uma ferramenta complementar importante na integração e formação de redes de sinalização. Portanto, o apoio ao NUSCEP trará enormes frutos na formação de recursos humanos, geração de novas ideias e integração de áreas distintas, porém complementares.

The purpose of this project is to develop a modeling that allows: a)
analysis of gene expressions and GRNs inference; b) generation of
techniques for integration of biological data with the intention of
characterization and identification of the biological process; c)
integration between the functional analysis and structural analysis.
In this sense, it is expected in this project the development of a
software environment for the integration of several biological data
sources in different levels, allowing to investigate the relationship
between biological network structure and its biological function.

A ciência moderna é crescentemente interdisciplinar e intensiva em dados. Na área de ciências da vida, por exemplo, com o surgimento de plataformas de alto desempenho para análise de imagens e estudos genômicos, o gargalo não está mais na aquisição de dados, mas sim no seu armazenamento, processamento, análise e visualização. Este cenário levou ao surgimento de um novo campo de pesquisa - eScience - que combina pesquisa avançada em computação e em modelagem matemática para permitir e acelerar pesquisa em outros domínios do conhecimento, desde as ciências exatas até as humanidades e artes. A eScience envolve a chamada "computação centrada em dados" (data-intensive computing), com a busca de soluções para gerenciamento de grandes volumes de dados produzidos por (e para) experimentos científicos, para que a descoberta científica não venha a ser detida pelo "dilúvio de dados". Este projeto visa a criação de uma rede colaborativa de eScience para acelerar pesquisa avançada em ciências da vida (biologia, medicina, oceanografia) e ciências agrárias. Está estruturado em tomo de cinco linhas de pesquisa - biologia de sistemas, planejamento de safras, computação visual, modelagem matemática e bancos de dados. Dentro dessas linhas, serão tratadas questões em aberto associadas às principais componentes de um ambiente de pesquisa em eScience: armazenamento, processamento, análise e visualização de grandes volumes de dados científicos. Os pesquisadores principais têm histórico de cooperação e coordenação de projetos nessas linhas. Questões de interoperalidade permeiam todo o projeto.

As reações químicas que resultam na expressão de genes no nível molecular são complexas e ainda não são totalmente compreendidas. Um aspecto importante deste fenômeno é a interação entre os genes. Sabe-se que os genes enviam, recebem e processam informações formando uma complexa rede de comunicação. Em particular, em algumas rede de comunicação, é conhecido o fato de existirem genes mestres que têm um amplo poder de regulação sobre outros genes escravos. A existência desses genes mestres que podem restringir, ou canalizar, um sistema a certos estados biológicos particulares foi originalmente proposta por Conrad Waddington em 1942. Tais genes mestres são chamados de genes canalizadores. Como é de se esperar, a análise de um sistema complexo e altamente integrado para identificar tais genes canalizadores a partir de amostras de dados biológicos tais como microarrays é uma tarefa bastante difícil. Recentemente, em um trabalho desenvolvido a partir de observações de genes canalizadores, introduzimos o conceito de genes de predição intrinsicamente multivariada e descrevemos analiticamente suas propriedades. O modelo de genes IMP captura a idéia de canalização de um sistema biológico com respeito a genes que podem forçar ações corretivas amplas em processos celulares. Um dos objetivos deste projeto de pesquisa é fazer uma extensão deste estudo para obter características que são cruciais para produzir genes IMPs em redes de regulação gênica. Posteriormente o intuito é avançarmos a pesquisa para encontrar métodos que identifiquem redes Booleanas probabilísticas contextuais que contenham genes IMPs a partir de dados biológicos tais como microarrays.

Uma complexa rede molecular é responsável pelo processo de ciclo celular que divide uma célula em duas filhas. Com o intuito de modelar e entender o processo do ciclo celular, uma atenção considerável tem sido dada ao ciclo celular da levedura. Em particular, um modelo que tem chamado muita atenção no estudo de redes gênicas é o modelo de redes Booleanas probabilísticas contextuais que essencialmente é uma coleção finita de redes Boolenas com pertubação (BNp). Uma BNp é uma rede Booleana onde cada gene pode aleatoriamente mudar (trocar) seu valor a cada instante de tempo com uma pequena probabilidade de pertubação. Este projeto tem um objetivo $(i)$ estudar e propor um novo modelo estocástico para o ciclo celular da levedura usando redes Booleanas probabilísticas contextuais mais robusto e estável que o modelo de Zhang et al. e $(ii)$ propor um algoritmo dentro do modelo de redes Booleanas probabilísticas contextuais que a partir de dados de microarray do ciclo celular da levedura, encontre mais genes e/ou mais interações gênicas para serem acrescentados à rede de regulação modelado por Li et al. Espera-se com esta pesquisa, avançar nestes dois pontos para estudo e modelagem posterior de outros processos biológicos.

Dentre os desafios enfrentados atualmente pela pesquisa em reconhecimento de padrões, cabe ressaltar três linhas fundamentais: (a) problemas em que elementos devem ser descritos estruturalmente através de uma rede indicando conexões entre tais elementos; (b) problemas envolvendo a evolução da informação ao longo de alguma variável independente (e.g. tempo, no caso de seqüências de vídeo); (c) problemas envolvendo ambos aspectos, i.e. uma rede de elementos cuja dinâmica evolui ao longo de alguma variável independente. O presente projeto temático, unindo os grupos de visão do IME-USP e IFSC-USP, além de pesquisadores colaboradores de outras instituições, prevê o estudo, desenvolvimento e aplicação de técnicas de reconhecimento de padrões com esses três itens formando o tema de integração da pesquisa. Além da área de reconhecimento de padrões, o projeto inclui técnicas e problemas de visão computacional, processamento de imagens e de sinais e bioinformática, todas sendo áreas de trabalho dos pesquisadores proponentes. As atividades de pesquisa tratarão de aspectos de reconhecimento de padrões e de redes em ambas direções: (1) utilização de técnicas de reconhecimento de padrões para auxiliar na análise de redes em aplicações específicas; (2) desenvolvimento de técnicas de reconhecimento de padrões baseadas em redes. Esta linha de pesquisa incluirá a utilização de grafos em reconhecimento estrutural de padrões e raciocínio espacial. Os métodos em tais abordagens são marcados pelo fato que a tarefa de reconhecimento não envolve apenas os objetos em uma imagem, mas igualmente as relações entre tais objetos. Parte da importância da utilização dessas relações advém do fato que tais relações são frequentemente mais estáveis nas cenas que muitas propriedades dos objetos em si. Em particular, pretende-se explorar técnicas que descrevem a estrutura dos elementos em imagens através de grafos. Nesse caso, a rede é formada por elementos de uma imagem cujos arcos representam relaçõe

A tecnologia de "microarrays" tem se mostrado como uma importante ferramenta para a pesquisa genética envolvendo uma grande quantidade de genes. Um problema chave na análise de expressão de genes, a partir de dados provenientes de "microarrays", envolve a predição da expressão de um gene alvo em termos da expressão de outros genes preditores. O coeficiente de determinação (CoD) tem sido usado para medir a qualidade de tais predições. Uma situação particular de configuração de CoDs define o que chamamos de genes de predição intrinsicamente multivariada.

Recentemente, um novo modelo foi proposto na direção de fornecer uma visão integrada de como os genes se interagem: Rede Booleana Probabilística (PBN). Como este modelo tem grande potencialidade para explicar a interação de genes dentro de uma célula, é de fundamental importância um estudo em detalhes no sentido de entender resultados experimentais biológicos já conhecidos e/ou fornecer novas hipóteses para verificação experimental.

Este projeto de pesquisa tem como interesse principal estudar problemas relacionados com CoDs e com PBNs. Dentre estes problemas, podemos citar (i) o desenvolvimento de algoritmos eficientes para encontrar genes de predição intrinsicamente multivariada; (ii) a procura por genes de predição intrinsicamente multivariada que poderiam levar a descobertas de importantes processos biológicos em determinados organismos ou em certos tipos de câncer; (iii) o estudo para encontrar uma possível relação entre arquitetura de PBNs e CoDs e (iv) a construção de pequenas PBNs a partir de subconjuntos de genes (genes iniciais) envolvidos em relevantes processos biológicos para descobrir novos genes em "pathways" relacionados com os genes iniciais.

Um problema chave e importante na análise de expressão de genes a partir de dados provinientes de "microarrays" que pretendemos pesquisar envolve a predição da expressão de um gene em termos da expressão de outros genes. O problema de predição consiste em determinar se um determinado gene está ligado ("up-regulated") ou desligado ("down-regulated") em dependência dos estados ligado e desligado de outros genes. É conhecido na literatura que os coeficientes de determinação (CoDs) [] são uma forma de medir a qualidade de tais predições. Neste trabalho pretendemos estudar algoritmos para a computação e ordenação de CoDs estimados (a partir de dados de "microarrays").



Recentemente, um novo modelo foi proposto na direção de fornecer uma visão integrada de como os genes se interagem: Rede Booleana Probabilística. Como este modelo tem grande potencialidade para explicar a interação de genes dentro de uma célula, tencionamos estudá-lo em detalhes no sentido de entender resultados experimentais biológicos já conhecidos e/ou fornecer novas hipóteses para verificação experimental.