João Palermo Neto.

Nas últimas décadas começou-se a dar importância mais ao estudo das interações específicas entre o sistema nervoso e o sistema imune. Pesquisas conduzidas ao longo dos últimos anos, têm demonstrado que o estresse modifica órgãos linfóides, que os processos de regulação do sistema imune são influenciados pelo sistema nervoso, mas também que o sistema nervoso tem sua função modificada pelo sistema imune. A constatação das relevantes interações bidirecionais entre os sistemas imune e nervoso, e da implicação destas interações com a fisiopatologia acabaram por constituir o pilar mestre de um ramo da ciência conhecido como neuroimunomodulação. Evidências recentes têm demonstrado, um importante papel das vias colinérgicas parassimpáticas na comunicação bidirecional entre o cérebro e sistema imune: a denominada Via Colinérgica Antiinflamatória. Trabalhos experimentais de Basso e colaboradores (2003) mostraram que uma reação alérgica intestinal altera a atividade de células do NPV e do núcleo central da amígdala, além de induzir alterações comportamentais. Há evidências na literatura de que as vias aferentes/eferentes do nervo vago são importantes na interação entre o sistema imune e áreas especificas do cérebro, tendo-se até mesmo sugerido que uma estimulação elétrica do nervo vago poderia ter uma ação terapêutica atenuando processos inflamatórios. Neste contexto, partindo-se dos experimentos realizados em nosso laboratório por BASSO e colaboradores (2003), pareceu-nos relevante avaliar uma possível participação do sistema nervoso autônomo parassimpático com as funções neurais e imunes desencadeadas por um processo alérgico intestinal. Neste sentido o objetivo deste trabalho será investigar a participação do sistema nervoso parassimpático na resposta imune entérica, produzida pela administração de OVA em animais OVA sensibilizados, pretendendo elucidar alguns dos possíveis mecanismos patofisiológicos de desordens gastrointestinais, utilizando para isso a Anabasina, um agon

Este projeto dará continuidade aos experimentos realizados anteriormente (MORGULLIS et al., 2004; ALVES 2005; ALVES et al., 2006; 2007; 2008; 2010; ALVES 2010) que mostraram alterações neuroimunes em camundongas que conviveram com uma conspecífica doente; estes fatos nos levaram a sugerir que animais, em especial, roedores tem sua fisiologia e homeostase modificadas de forma marcante pela vivência com um companheiro doente. A integração de modelos biológicos e psicológicos vem se tornando cada vez mais importante no estudo da neuroimunomodulação. As relações neuroimunes não devem ser desprezadas ou subestimadas; podem ser parte de uma rede de controle muito mais ampla do que se imaginava (ADER, 2000). No presente trabalho, pretendemos verticalizar na compreensão das alterações que observamos respondendo a questões que foram levantadas quando da realização dos trabalhos publicados, objeto de nossa tese de doutorado; procuraremos especificamente, entender melhor o mecanismo de ação através do qual a convivência com o parceiro doente modifica as respostas neuroimunes que avaliamos.

Animais com infecção aguda apresentam uma série de alterações comportamentais inespecíficas e adaptativas que são coletivamente denominadas de comportamento doentio. Os mecanismos que modulam o comportamento doentio têm sido implicados na ocorrência de transtornos depressivos. Uma abordagem etológica, que privilegie a observação do comportamento dos animais em condições naturalísticas, proporciona um entendimento da relevância biológica dos sistemas comportamentais observados. Este projeto que será conduzido com camundongos machos, propõe uma abordagem naturalística para o estudo do papel dos sistemas comportamentais implicados na depressão. Este estudo será realizado levando-se em consideração a resposta ao tratamento com LPS (lipopolissacarídeo) um potente indutor do comportamento doentio e o possível papel modulador da imipramina e da fluoxetina nos comportamentos observados dentro de um contexto social relevante para o camundongo.

Está atualmente bem estabelecido o papel desempenhado pelas citocinas na intermediação das relações entre os sistemas neuro-endócrino e imune e a natureza bidirecional destas relações. A existência de receptores comuns para neurotransmissores e citocinas em células imunes e nervosas e a presença de neurotransmissores e hormônios em órgãos linfóides embasam essas interações. Citocinas tem sido associadas a alterações comportamentais como, distúrbios do sono, apetite, cognição, humor, fadiga, motivação, vida sexual, depressão e, por certo, a enfermidades como câncer, infecções e doenças cardiovasculares. Ao longo dos últimos 10 anos, temos analisado as relações entre estresse/ ansiedade, atividade imune inata e a susceptibilidade dos organismos às doenças; temos, também, analisado os efeitos sobre o sistema imune de psicofármacos e as alterações comportamentais induzidos por processos infecciosos ou imunológicos. Cerca de 60 trabalhos científicos foram publicados por nosso grupo nos últimos 10 anos, 32 nos últimos 04 anos. O presente Projeto Temático pretende dar continuidade a essa linha de pesquisa apoiada pela FAPESP (Processos no 99/04228-7 e 04/14128-0). Desta feita, pretende-se avaliar por meio de 45 projetos de pesquisa ? objetos de trabalhos de iniciação científica, mestrado, doutorado ou pós-doutorado: os efeitos do estresse, de mediadores do SNA, de fármacos e da melatonina pineal e periférica sobre parâmetros imune-inflamatórios e as alterações comportamentais induzidas imunologicamente, por citocinas ou pelo LPS

A evolução dos conhecimentos sobre neuroimunomodulação permite que se conceitue esta área atualmente como aquela que estuda as inter-relações existentes entre o sistema nervoso central (SNC) e o sistema imune (SI). O termo inter-relações foi aqui empregado por saber-se hoje que estas relações são bidirecionais. Neste sentido, as constatações da comunicação entre os dois super-sistemas foram demonstradas de forma pioneira por Selye (1936); ele mostrou que o estresse causava profundas alterações no tamanho do timo, baço e dos linfonodos (modulação SNC para SI). Mais adiante, Wexler, Dolgin e Tryczynski (1957) mostraram ocorrência de uma ativação do eixo Hipotálamo-Pituitaria-Adrenal (HPA) após a administração de endotoxina bacteriana (modulação SI para SNC).
O Sistema Endocanabinóide, responsável pela resposta aos canabinóides, vem sendo descrito como capaz de regular uma série de processos fisiológicos, em especial aqueles ligados ao comportamento, à atividade neuro-endócrina e à resposta imune. De fato, analisaram-se muitos aspectos da ação dos canabinóides (endógenos, derivados da Cannabis sativa ou sintéticos) sobre o comportamento (ansiedade e medo) e sobre a modificação da resposta imune inata ou adquirida. No entanto, a leitura dos trabalhos que tem sido publicados sobre este assunto desde a descoberta do sistema endocanabinóide mostra uma tendência a uma visão setorizada das abordagens experimentais que se fazem dos efeitos dessas substâncias, seja no SNC ou no SI.
Uma das principais moléculas extraídas da Cannabis sativa, conhecida como canabidiol (CBD), apresenta um imenso potencial terapêutico, seja pelos efeitos que produz no SNC como pelos que desencadeia no SI, especialmente na chamada imunidade inata. Assim, diversos trabalhos tem demonstrado um potencial terapêutico do canabidiol no tratamento de doenças neurodegenerativas (Doença de Parkinson e Alzheimer), esquizofrenia e distúrbios de ansiedade. Ainda, vem sendo demonstrado que o canabidiol apresen

A presente proposta pretende contribuir para a ampliação de competência científica, tecnológica e de gestão, por meio de ações de defesa agropecuária do país, na área de saúde animal, qualidade e inocuidade de produtos de origem animal e de insumos agropecuários. O presente projeto de pesquisa propõe o desenvolvimento e a aplicação de uma metodologia nacional para a realização de análises de risco do uso de medicamentos veterinários em animais de produção. Pretende-se com ele uma melhor caracterização do risco associado à presença de resíduos de medicamentos veterinários utilizados em nosso país em alimentos provenientes de animais tratados. Pretende-se, ainda, o estabelecimento de parâmetros nacionais, de validade internacional, para o estudo farmacocinético e a determinação do período de carência para medicamentos veterinários amplamente empregados em raças/linhagens, predominantes no Brasil, de bovinos, suínos e aves de grande interesse para o agronegócio do país. Nesse sentido, é preciso que estes documentos levem em conta nossos animais de produção, nosso sistema de criação animal, os produtos veterinários que empregamos e a realidade do agronegócio nacional. O objetivo geral da proposta é o desenvolvimento e implantação de uma tecnologia nacional para estudos farmacocinéticos e para análise de risco de resíduos de medicamentos veterinários em produtos de origem animal e do desenvolvimento de resistência bacteriana, visando o avanço sustentável do agronegócio, da formação de recursos humanos qualificados, a fundamentação de ações desenvolvidas pela defesa agropecuária e a melhoria da qualidade dos produtos de origem animal.

A evolução dos conhecimentos sobre neuroimunomodulação conceitua,
atualmente, esta área como aquela que estuda as inter-relações
existentes entre o sistema nervoso central (SNC) e o sistema imune
(SI). O termo inter-relações foi aqui empregado por saber-se, hoje,
serem estas relações bidirecionais. Neste sentido, as primeiras
constatações da comunicação entre os dois super-sistemas foram
demonstradas de forma pioneira por Selye (1936); ele mostrou que o
estresse causava profundas alterações no tamanho do timo, baço e dos
linfonodos (modulação SNC ==> SI). Mais adiante, Wexler, Dolgin e
Tryczynski (1957) mostraram ocorrência de uma ativação do eixo
Hipotálamo-Pituitaria-Adrenal (HPA) após a administração de endotoxina
bacteriana (modulação SI ==> SNC).
O Sistema Endocanabinóide, responsável pela resposta aos canabinóides,
vem sendo descrito como capaz de regular uma série de processos
fisiológicos, em especial aqueles ligados ao comportamento, à
atividade neuro-endócrina e à resposta imune. De fato, analisaram-se
muitos aspectos da ação dos canabinóides (endógenos, derivados da
Cannabis sativa ou sintéticos) sobre o comportamento (ansiedade e
medo) e sobre a modificação da resposta imune inata ou adquirida. No
entanto, a leitura dos trabalhos que tem sido publicados sobre este
assunto desde a descoberta do sistema endocanabinóide mostra uma
tendência a uma visão setorizada das abordagens experimentais que se
fazem dos efeitos dessas substâncias, seja no SNC ou no SI.
Uma das principais moléculas extraídas da Cannabis sativa, conhecida
como canabidiol (CBD), apresenta um imenso potencial terapêutico, seja
pelos efeitos que produz no SNC como pelos que desencadeia no SI,
especialmente na chamada imunidade inata. Assim, diversos trabalhos
tem demonstrado um potencial terapêutico do canabidiol no tratamento
de doenças neurodegenerativas (Doença de Parkinson e Alzheimer),
esquizofrenia e distúrbios de ansiedade. Ainda, vem sendo demonstrado

Experiências vivenciadas na vida intra-uterina são determinantes para a saúde do indivíduo após o nascimento. Está bem estabelecido na literatura que a exposição da fêmea grávida a diferentes estímulos, como estresse e infecções, é capaz de modular diversas funções vitais no organismo do feto. Assim, por exemplo, em condições de inflamação aguda, a ativação imunológica da fêmea grávida provoca aumento da liberação de glicocorticóides e de citocinas pró-inflamatórias por células imunes, tanto na mãe como nos fetos. Essas citocinas interferem com o desenvolvimento do sistema nervoso central, do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e do sistema imune de forma dependente do tipo e da duração do estímulo e do estágio gestacional em que ocorreu a exposição. Não obstante, a relação entre a ocorrência de infecções durante o período pré-natal e eventos estressores na vida adulta permanece ainda inexplorada do ponto de vista neuroimunológico. Dessa forma, o objetivo do presente estudo será avaliar os efeitos de uma inflamação pré-natal (através da administração de LPS no 17º dia de gestação) sobre a resposta neuroimune da prole a um estresse agudo aplicado aos camundongos Swiss na vida adulta. Especificamente, enfocaremos os efeitos sobre a neurotransmissão central, a ativação do eixo HPA, a resposta comportamental a psicoestimulantes e a resposta imune inata. Assim, será possível compreender melhor essas interações e contribuir para a solução dos mesmos com possíveis alternativas terapêuticas.

A idéia da existência de interações entre o sistema nervoso central (SNC) e o sistema imune é extremamente antiga e tem sido a base da medicina psicossomática. Assim, podemos citar como formas de ligação entre o SNC e o sistema imune: o sistema endócrino, em especial, o eixo Hipotálamo Pituitária Adrenal (HPA); o sistema nervoso autônomo simpático (SNS) e parassimpático (SNP); e também a própria atividade neural. Por outro lado, mostrou-se que substâncias liberadas por células do sistema imune são capazes de modular a atividade de áreas específicas do SNC. Nos últimos tempos, têm-se buscado um maior entendimento sobre o papel do SNP na regulação das respostas imunes. Estudos recentes tem postulado que esta conexão provê um controle neural da inflamação aguda de uma forma direta e reflexa, sendo emtão chamada de "reflexo inflamatório". Portanto, pode-se dizer que o SNP possui um papel importante, sendo mais uma via de interação neuroimune. Parece, pois, relevante estudar os seus possíveis efeitos sobre as células dendríticas (DCs), que são células de grande importância na resposta imune. As DCs são chamadas de células apresentadoras de antígenos profissionais, pois são mais potentes de que outras células (macrófagos e linfócitos B) e elas possuem alta capacidade estimulatória de linfócitos T. Em relação às influências do SNP, poucos estudos foram realizados; porém, sabe-se que as DCs possuem receptores muscarínicos e nicotínicos e, podem produzir acetilcolinesterase. Desta forma, parece-nos relevante estudar as influências do SNP na função das DCs, e o faremos na vigência de um processo inflamatório intestinal produzido por ovalbumina (OVA). Como se depreende, busca-se mimetizar os sinais e sintomas da Síndrome do Cólon Irritável.

A asma é considerada a doença crônica pulmonar que mais acomete as pessoas em todo o mundo.
Nas últimas duas décadas, tem-se documentado a capacidade que inúmeras drogas de abuso, como por exemplo, a anfetamina tem de prejudicar muitos aspectos de funções do sistema imune, atuando diretamente em células imunes e/ou indiretamente por via neuroimune, visto que, exercem profundos efeitos comportamentais e neuroquímicos. Ao modificar a atividade do sistema nervoso autônomo simpático e neuroendócrino, a anfetamina influencia a atividade do sistema imune e o início, o desenvolvimento e o tratamento de diversas doenças, dentre elas, a asma.
Estudos recentes têm demonstrado que o glutamato e as encefalinas atuam não apenas como neurotransmissores, mas também, como importantes moduladores imunes por atuarem em receptores presentes em células do sistema imune. Mais que isso, mostrou-se a presença desses neurotransmissores em células imunes, assim como a expressão de seus transportadores, receptores e enzimas de síntese. O glutamato, em particular, tem sido considerado um importante elo de conexão entre os sistemas nervoso central e imune. Por outro lado, o tratamento agudo com anfetamina aumentou os níveis de encefalinas no baço e no timo, e produziu ao mesmo tempo, uma diminuição da resposta linfoproliferativa.
Assim, é possível que ambas as transmissões: glutamatérgica e encefalinérgica sejam modificadas após a administração de anfetamina. Desta forma, parece-nos relevante abordar, a participação dos sistemas glutamatérgico e encefalinérgico nos efeitos induzidos pela anfetamina no modelo de inflamação alérgica pulmonar.

A questão relativa às relações entre emoções e a ocorrência de doenças têm intrigado tanto a cultura popular como a científico/acadêmica. Nunca teve a ciência ao seu dispor um arsenal de técnicas, de aparelhagem e de conhecimentos tão relevantes para os estudos desta área de conhecimento como nos dias de hoje. O aumento dos conhecimentos sobre imunologia e sobre neurologia tem possibilitado a descoberta de receptores para uma série de neurotransmissores em células do sistema imune (SI), bem como a presença destes mesmos neurotransmissores em órgãos linfóides. Evidencias in vitro e in vivo têm reportado que o estresse, a ansiedade e substâncias químicas de ação central como, por exemplo, a anfetamina, os benzodiazepínicos e o haloperidol, interferem com a atividade do SI muito provavelmente em função da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) e/ou do sistema nervoso autônomo simpático (SNAS). Sabe-se que respostas imunes alteraram o funcionamento do sistema nervoso central (SNC) e, também que interleucinas, como a IL-1 e a IL-6 induzem alterações comportamentais. Diversos trabalhos tem sido realizados e publicados com nossos estudos, onde se faz uma abordagem racional das questões ligadas às relações do estresse/ansiedade com o aparecimento e susceptibilidade dos organismos às doenças. Temos analisado, justificado, também sobre os efeitos imunológicos de fármacos que atuam no SNC e as alterações de comportamento que acompanham processos de natureza infecciosa ou imunológica. A presente solicitação inseri-se np contexto da linha de pesquisa.

A Avicultura mundial tem vivenciado inúmeras barreiras em função dos constantes problemas com bem estar animal. O Brasil, sendo um país tropical, enfrenta inúmeros problemas no tocante à criação de animais em função das altas temperaturas ambientes. O conhecimento das interações bi-direcionais entre os Sistemas Nervoso Central (SNC) e Imune (SI) têm dado grande suporte para pesquisas inter-disciplinares, que ganharam maior ?status? após a efetivação da área de pesquisa chamada de neuroimunomodulação ou psiconeuroimunologia. Nesse contexto, um tipo particular de estressor ambiental relevante à avicultura é o estresse térmico por calor. Sabe-se que aves estressadas apresentam diminuição no crescimento e na conversão alimentar, desajustes fisiológicos e hormonais, bem como aumento da suscetibilidade a doenças em decorrência de modificações induzidas pelo estresse na resposta imune. Observamos em nossos laboratórios que o estresse crônico por calor (31±1ºC e 36±1ºC) em frangos de corte diminuiu o ganho de peso e o consumo de ração, diminuiu o peso relativo de bursa de Fabricius, diminuiu a atividade de macrófagos peritoneais, aumentou os níveis séricos de corticosterona; e observamos presença de discreta enterite caracterizada por aumento de infiltrado inflamatório linfo-plasmocitario na lamina própria do jejuno. Deste modo, não podemos negar a importância de estudar os efeitos do estresse agudo por calor sobre a avicultura, já que elevações de temperatura podem ocorrer durante um período do dia, com um intervalo considerável de tempo entre a ocorrência da elevação de temperatura ambiente e a resolução do problema por parte do granjeiro. Assim, idealizamos esse estudo para analisar os efeitos desse estresse agudo no eixo neuroimune de frangos de corte. Mais especificamente, sobre os índices zootécnicos, a integridade do trato intestinal, a integridade dos órgãos linfóides e a atividade de macrófagos peritoneais.

Os conceitos de bem-estar animal são uma realidade dentro da avicultura mundial. Sabe-se que aves estressadas apresentam diminuição no crescimento e na conversão alimentar, desajustes fisiológicos e hormonais, bem como aumento da suscetibilidade a doenças em decorrência de modificações induzidas pelo estresse na resposta imune. Sabe-se, também, que neuroimunomodulação é atualmente conceituada como a área que estuda as inter-relações existentes entre o Sistema Nervoso Central e o Sistema Imune. Além disso, eventos estressantes vêm sendo relacionados com distúrbios na integridade da microbiota intestinal. Observamos em nossos laboratórios que o estresse por calor (31±1ºC e 36±1ºC) em frangos de corte diminuiu o ganho de peso e o consumo de ração, diminuiu o peso relativo de bursa de Fabricius, diminuiu a atividade de macrófagos peritoneais, aumentou os níveis séricos de corticosterona; e observamos presença de discreta enterite caracterizada por aumento de infiltrado inflamatório linfo-plasmocitario na lamina própria do jejuno. Dessa forma, tomamos como objetivo a continuação dessa linha de pesquisa, estudando os efeitos do estresse por calor (31±1ºC) sobre expressão de HSP 70, a imunidade da mucosa intestinal, analisando a produção de citocinas e a atividade de linfócitos intraepiteliais, e sua relação com uma possível migração e viabilidade de Salmonela spp (infecção experimental) para órgãos linfóides, fígado e pulmão.

A neuroimunomodulação é um ramo da ciência que estuda as relações bidirecionais entre os sistemas nervoso e imune. De fato, os sistemas nervoso, endócrino e imune compartilham de receptores para citocinas, neurotransmissores, hormônios e neuropeptídeos. Há citocinas sendo produzidas no sistema nervoso central e também hormônios e neurotransmissores sendo sintetizados por células linfóides. Fármacos que atuam no sistema nervoso central como o diazepam e diferentes drogas de abuso, induzem alterações em parâmetros imunes. Assim, trabalhos mostram que o 3,4-metilenodioximetanfetamina (Ecstasy) induz alterações de imunidade inata e adquirida e alguns apontam para a existência de correlação positiva entre o uso de Ecstasy e a incidência de doenças infecciosas. Mostramos em nossos laboratórios que o Ecstasy aumentou os níveis plasmáticos de corticosterona, fato esse coincidente com alterações que ocorreram na distribuição de células imunes entre o baço, sangue e medula óssea; observamos também, uma diminuição da atividade de neutrófilos após a administração de MDMA em camundongos, não sendo esta redução conseqüência de uma ação direta da droga sobre os neutrófilos. O objetivo deste trabalho é dar continuidade a essa linha de pesquisa, avaliando de maneira mais verticalizada: (1) os efeitos do Ecstasy sobre a atividade de neutrófilos e a redistribuição sangüínea após simpatectomia química e/ou inibição da síntese e dos receptores de glicocorticóides; (2) a possibilidade da droga ser capaz de prejudicar as defesas orgânicas a um microorganismo invasor, utilizando para isto um modelo de infecção experimental por Listeria monocytogenes.

A neuroimunomodulação é atualmente conceituada como a área que estuda as inter-relações existentes entre o Sistema Nervoso Central (SNC) e o SI (Sistema Imune). Dentro desta perspectiva, o estudo de substâncias de ação central, que podem afetar as respostas imunes e as doenças, são de grande importância. A asma é a doença crônica pulmonar que mais acomete as pessoas em todo o mundo. A Organização Mundial de Saúde estima que 300 milhões de pessoas sofram de asma em todo o mundo, tendo levado à morte, no ano de 2005, mais de 255 mil pessoas. De fato, substâncias como a anfetamina, maconha, cocaína, ecstasy, heroína, opiáceos e benzodiazepínicos podem prejudicar muitos aspectos imunológicos, atuando diretamente nas células imunes ou, indiretamente, por via neuroimune. Em nossos laboratórios temos observado efeitos opostos da anfetamina após o tratamento agudo e prolongado sobre um modelo experimental de asma. Desta forma, parece-nos relevante abordar os efeitos da sensibilização comportamental induzida por anfetamina, que é considerada por muitos um modelo de vício, sobre uma resposta alérgica pulmonar em camundongos. A sensibilização induzida por anfetamina ocorre após o tratamento intermitente com a droga e alguns trabalhos recentes têm demonstrado a participação do sistema dopaminérgico central e periférico nestes efeitos. Neste contexto, a sensibilização induzida por anfetamina poderia modificar a migração celular, principalmente por modificar a expressão de moléculas de adesão, modular o comprometimento de células com o perfil Th1 e Th2, por modificar a produção de citocinas e imunoglobulinas, e também por modificar a ativação de mastócitos caracterizada principalmente pela liberação de autacóides como a histamina. Desta forma, o presente trabalho foi delineado para avaliar estas questões, buscando-se especialmente por mecanismos dopaminérgicos.

Ao longo das últimas décadas, uma série de estudos tem sugerido que os sistemas nervoso e endócrino desempenham um papel relevante na patofisiologia de doenças que envolvem o sistema imunológico. Paralelamente ao aparecimento de alterações imunológicas em diversos transtornos psiquiátricos, tem sido de grande interesse o estudo da contribuição potencial do sistema imunológico para os comportamentos anormais (MILLER, 1998). Neste sentido, diversos trabalhos têm buscado avaliar os efeitos de psicofármacos sobre a resposta imune/inflamatória. Há evidências da influência de diferentes antidepressivos na inibição de citocinas inflamatórias e, também, de um possível papel destes como inibidores da enzima ciclooxigenase. De fato, uma série de estudos tem revelado um efeito antiinflamatório para diversos antidepressivos em vários modelos de inflamação (BIANCHI, SACERDOTE E PANERAI, 1994; BIANCHI et al, 1995; ABDEL-SALAM, NOFAL, EL-SHENAWY, 2003). No entanto, os mecanismos que explicam tais efeitos ainda não foram completamente elucidados, havendo dados da literatura que apontam para possíveis diferenças de ação entre as diversas classes de antidepressivos. Sendo assim, o objetivo deste trabalho é avaliar os efeitos da amitriptilina - fármaco clinicamente utilizado em condições depressivas e dolorosas - sobre a resposta imune/inflamatória em ratos. Serão utilizados ratos Wistar, machos, com cerca de 90 dias no início do experimento, provenientes do biotério da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo. Todos os experimentos deste trabalho foram avaliados pelo Comitê de Ética em pesquisa com animais da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia. Para avaliação dos efeitos da amitriptilina sobre a resposta imune/inflamatória em ratos serão utilizadas as seguintes metodologias: microscopia intravital, citometria de fluxo para avaliar moléculas de adesão, dosagem de citocinas por ELISA e imunohistoquímica. Os dados serão analisados por meio de

Nos últimos anos as relações bidirecionais entre os Sistemas Nervoso Central (SNC) e Imune (SI) têm sido amplamente analisadas. Sabe-se que as interleucinas liberadas durante reações imuno-inflamatórias como a interleucina-1 (IL-1) afetam o comportamento. Por outro lado, alterações da atividade nervosa cerebral induzidas por estresse, ansiedade ou por ação de fármacos, produzem marcantes efeitos sobre a função imune. A existência de receptores comuns para citocinas e para fármacos em células do SNC e do SI, como macrófagos e linfócitos responde, em parte, por essa reciprocidade de ações. Neste contexto, mostrou-se que os benzodiazepínicos além de atuar em receptores GABAA centrais produzindo seus clássicos efeitos ansiolíticos, atuam também em outro tipo de receptores: Receptores Benzodiazepínicos Periféricos (PBR), presentes em macrófagos, linfócitos e outras células do sistema imune e, também, na membrana das mitocôndrias das células da adrenal e nas células tumorais. Nos dias atuais tem sido bastante discutido e estudado o conforto de pacientes portadores de neoplasias. Assim, uma sub-especialidade dentro da área da saúde tem se destacado: a psico-oncologia. Desta forma, destaca-se a preocupação existente com problemas de ansiedade e depressão que possam estar presentes em pacientes cancerosos. Os benzodiazepínicos despontam, assim, como eventual terapêutica paliativa para esse tipo de problema. Adicionalmente, alguns estudos têm sido conduzidos na tentativa de controlar, com o uso de benzodiazepínicos, episódios eméticos induzidos pela quimioterapia do câncer. Estes usos, no entanto, podem ser problemáticos. De fato, alguns trabalhos têm mostrado a presença de uma maior densidade de PBRs em células tumorais, como no carcinoma de ovário e no hepatocarcinoma celular. Estudos de imunoistoquímica correlacionaram positivamente a existência de uma maior expressão de PBR em hepatocarcinoma e em astrocitomas humanos com o grau de malignidade dos mesmos. Além disso, foi

Sabe-se que o feto é vulnerável a modificações do millieu materno, especificamente, a exposição a um estressor ativa sistemas neuroendócrinos (expoentes o eixo hipotálamo-hipófise-adrenais ? HPA e o sistema nervoso autônomo simpático ? SNAS). Quando no terço final da gestação, essas mudanças podem interferir com o desenvolvimento/ maturação neuroimune. Estudos prévios de nosso grupo demonstraram que, o estresse pré-natal diminuiu significativamente a imunidade inata e aumentou o turnover de noradrenalina hipotalâmica de camundongos, dados que somados a outros de literatura levaram aos objetivos deste trabalho: analisar os efeitos de um estresse pré-natal sobre parâmetros de linfócitos de camundongos. Os resultados obtidos mostraram que a aplicação de choques nas patas (0,2 mA, 10 choques/sessão), tanto no terço final gestacional quanto após desafio agudo pós-natal, contudo, não modificou significativamente os parâmetros linfocitários avaliados. Baseado nisto, levantamos hipóteses: 1- a existência de vias de redundância fisiológica capacitaria o organismo a manter sua homeostasia frente aos estressores empregados; 2- inaptidão do modelo de estresse empregado; 3- ausência de desafio imune prévio à análise de um sistema que é responsivo (adaptativo). A primeira hipótese confirmou-se quando desenvolvemos como estresse pós-natal o modelo do ?estresse do metrô de Nova Iorque?; a segunda hipótese confirmou-se também verdadeira através de desafio em modelo experimental de a asma OVA-induzida; finalmente, a terceira hipótese foi confirmada por estudos de outros autores.

A questão relativa às relações entre emoções e a ocorrência de doenças têm intrigado tanto a cultura popular como a científico/acadêmica. Nunca teve a ciência ao seu dispor um arsenal de técnicas, de aparelhagem e de conhecimentos tão relevantes para os estudos desta área de conhecimento como nos dias de hoje. O aumento dos conhecimentos sobre imunologia e sobre neurologia tem possibilitado a descoberta de receptores para uma série de neurotransmissores em células do sistema imune (SI), bem como a presença destes mesmos neurotransmissores em órgãos linfóides. Evidencias in vitro e in vivo têm reportado que o estresse, a ansiedade e substâncias químicas de ação central como, por exemplo, a anfetamina, os benzodiazepínicos e o haloperidol, interferem com a atividade do SI muito provavelmente em função da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) e/ou do sistema nervoso autônomo simpático (SNAS). Sabe-se que respostas imunes alteraram o funcionamento do sistema nervoso central (SNC) e, também que interleucinas, como a IL-1 e a IL-6 induzem alterações comportamentais. Em nossos laboratórios, temos feito uma abordagem racional das questões ligadas às relações do estresse/ansiedade com o aparecimento e susceptibilidade dos organismos às doenças. Temos analisado, também os efeitos imunológicos de fármacos que atuam no SNC e as alterações de comportamento que acompanham processos de natureza infecciosa ou imunológica. O presente Projeto Temático pretende avaliar através de 19 projetos de pesquisa ? objetos de bolsas de iniciação científica, mestrado, doutorado ou pós-doutorado: (1) os efeitos do estresse aplicado pré-natalmente ou na fase adulta sobre parâmetros imune/inflamatórios; (2) os efeitos de fármacos (benzodiazepínicos, haloperidol, imipramina, picrotoxina, cihalotrina, e MDMA (exctase) e extrato de Chlorela vulgaris, sobre parâmetros imune/inflamatórios; (3) os efeitos neurocomportamentais e neuroquímicos induzidos por LPS, IL-1 e TNF-; (